Ganó el Premio de Química de 1958 por determinar la secuencia de aminoácidos de la insulina y otras numerosas proteínas, demostrando en el proceso que cada una tenía una estructura única y definida; este fue un descubrimiento fundamental para el dogma central de la biología molecular .
En el recién construido Laboratorio de Biología Molecular de Cambridge, desarrolló y posteriormente perfeccionó la primera técnica de secuenciación de ADN , que amplió enormemente el número de experimentos factibles en biología molecular y sigue utilizándose ampliamente en la actualidad. El avance le valió el Premio Nobel de Química de 1980, que compartió con Walter Gilbert y Paul Berg .
Es una de las tres únicas personas que han ganado múltiples Premios Nobel en la misma categoría (los otros son John Bardeen en física y Karl Barry Sharpless en química), [5] y una de las cinco personas con dos Premios Nobel .
Vida temprana y educación
Frederick Sanger nació el 13 de agosto de 1918 en Rendcomb , un pequeño pueblo en Gloucestershire , Inglaterra, el segundo hijo de Frederick Sanger, un médico general , y su esposa, Cicely Sanger (née Crewdson). [6] Fue uno de tres hijos. Su hermano, Theodore, era solo un año mayor, mientras que su hermana May (Mary) era cinco años más joven. [7] Su padre había trabajado como misionero médico anglicano en China, pero regresó a Inglaterra debido a problemas de salud. Tenía 40 años en 1916 cuando se casó con Cicely, que era cuatro años más joven. El padre de Sanger se convirtió al cuaquerismo poco después de que nacieran sus dos hijos y crió a los niños como cuáqueros. La madre de Sanger era hija de un rico fabricante de algodón y tenía antecedentes cuáqueros, pero no era cuáquera. [7]
Cuando Sanger tenía alrededor de cinco años, la familia se mudó al pequeño pueblo de Tanworth-in-Arden en Warwickshire. La familia era razonablemente rica y empleaba a una institutriz para enseñar a los niños. En 1927, a la edad de nueve años, fue enviado a la Downs School , una escuela preparatoria residencial dirigida por cuáqueros cerca de Malvern . Su hermano Theo estaba un año por delante de él en la misma escuela. En 1932, a la edad de 14 años, fue enviado a la recientemente establecida Bryanston School en Dorset. Esta utilizaba el sistema Dalton y tenía un régimen más liberal que Sanger prefería mucho. En la escuela le agradaban sus maestros y disfrutaba particularmente de las materias científicas. [7] Pudo completar su Certificado Escolar un año antes, por el que recibió siete créditos, Sanger pudo pasar la mayor parte de su último año de escuela experimentando en el laboratorio junto con su maestro de química, Geoffrey Ordish, quien originalmente había estudiado en la Universidad de Cambridge y había sido investigador en el Laboratorio Cavendish . Trabajar con Ordish fue un cambio refrescante respecto a sentarse y estudiar libros y despertó en Sanger el deseo de seguir una carrera científica. [8] En 1935, antes de irse a la universidad, Sanger fue enviado a la Schule Schloss Salem en el sur de Alemania en un programa de intercambio. La escuela ponía mucho énfasis en el atletismo, lo que hizo que Sanger estuviera mucho más adelantado en el material del curso en comparación con los otros estudiantes. Se sorprendió al saber que cada día comenzaba con lecturas del Mein Kampf de Hitler , seguido de un saludo Sieg Heil . [9]
En 1936, Sanger fue al St John's College de Cambridge para estudiar ciencias naturales. Su padre había asistido a la misma universidad. Para la primera parte de su examen final, tomó cursos de física, química, bioquímica y matemáticas, pero tuvo dificultades con la física y las matemáticas. Muchos de los otros estudiantes habían estudiado más matemáticas en la escuela. En su segundo año, reemplazó la física por la fisiología. Tardó tres años en obtener su primera parte. Para la segunda parte, estudió bioquímica y obtuvo una matrícula de honor de primera clase. La bioquímica era un departamento relativamente nuevo fundado por Gowland Hopkins con profesores entusiastas que incluían a Malcolm Dixon , Joseph Needham y Ernest Baldwin . [7]
Sus padres murieron de cáncer durante sus dos primeros años en Cambridge. Su padre tenía 60 años y su madre 58. Como estudiante universitario, las creencias de Sanger estaban fuertemente influenciadas por su educación cuáquera. Era pacifista y miembro de la Peace Pledge Union . Fue a través de su participación en el Cambridge Scientists' Anti-War Group que conoció a su futura esposa, Joan Howe, que estudiaba economía en Newnham College . Se cortejaron mientras él estudiaba para sus exámenes de la Parte II y se casaron después de graduarse en diciembre de 1940. Sanger, aunque criado e influenciado por su educación religiosa, más tarde comenzó a perder de vista sus formas relacionadas con los cuáqueros. Comenzó a ver el mundo a través de una lente más científica, y con el crecimiento de su investigación y desarrollo científico, lentamente se alejó más de la fe con la que creció. No tiene nada más que respeto por lo religioso y afirma que tomó dos cosas de él, la verdad y el respeto por toda la vida. [10] En virtud de la Ley de Entrenamiento Militar de 1939, fue registrado provisionalmente como objetor de conciencia y nuevamente en virtud de la Ley de Servicio Nacional (Fuerzas Armadas) de 1939 , antes de que un tribunal le otorgara una exención incondicional del servicio militar. Mientras tanto, realizó una formación en trabajo de asistencia social en el centro cuáquero de Spicelands, Devon, y sirvió brevemente como celador de hospital. [7]
Sanger comenzó a estudiar para obtener un doctorado en octubre de 1940 bajo la dirección de NW "Bill" Pirie . Su proyecto era investigar si se podía obtener proteína comestible a partir de la hierba. Después de poco más de un mes, Pirie dejó el departamento y Albert Neuberger se convirtió en su asesor. [7] Sanger cambió su proyecto de investigación para estudiar el metabolismo de la lisina [11] y un problema más práctico relacionado con el nitrógeno de las patatas. [12] Su tesis se tituló "El metabolismo del aminoácido lisina en el cuerpo animal". Fue examinado por Charles Harington y Albert Charles Chibnall y recibió su doctorado en 1943. [7]
Investigación y carrera
Secuencia de aminoácidos de la insulina bovina, con puentes disulfuro mostrados en rojo.
Secuenciación de insulina
Neuberger se trasladó al Instituto Nacional de Investigación Médica de Londres, pero Sanger se quedó en Cambridge y en 1943 se unió al grupo de Charles Chibnall , un químico de proteínas que había asumido recientemente la cátedra en el Departamento de Bioquímica. [13] Chibnall ya había realizado algunos trabajos sobre la composición de aminoácidos de la insulina bovina [14] y sugirió que Sanger estudiara los grupos amino de la proteína. La insulina se podía comprar en la cadena de farmacias Boots y era una de las pocas proteínas que estaban disponibles en forma pura. Hasta ese momento, Sanger se había financiado a sí mismo. En el grupo de Chibnall, inicialmente recibió el apoyo del Consejo de Investigación Médica y luego, desde 1944 hasta 1951, de una Beca Beit Memorial para la Investigación Médica . [6]
El primer triunfo de Sanger fue determinar la secuencia completa de aminoácidos de las dos cadenas polipeptídicas de la insulina bovina, A y B, en 1952 y 1951, respectivamente. [15] [16] Antes de esto, se suponía ampliamente que las proteínas eran algo amorfas. Al determinar estas secuencias, Sanger demostró que las proteínas tienen una composición química definida. [7]
Para llegar a este punto, Sanger refinó un método de cromatografía de partición desarrollado por primera vez por Richard Laurence Millington Synge y Archer John Porter Martin para determinar la composición de aminoácidos en la lana. Sanger utilizó un reactivo químico 1-fluoro-2,4-dinitrobenceno (ahora, también conocido como reactivo de Sanger , fluorodinitrobenceno, FDNB o DNFB), obtenido de la investigación de gases venenosos realizada por Bernard Charles Saunders en el Departamento de Química de la Universidad de Cambridge. El reactivo de Sanger demostró ser eficaz para marcar el grupo amino N-terminal en un extremo de la cadena polipeptídica. [17] Luego hidrolizó parcialmente la insulina en péptidos cortos, ya sea con ácido clorhídrico o usando una enzima como la tripsina . La mezcla de péptidos se fraccionó en dos dimensiones en una hoja de papel de filtro, primero por electroforesis en una dimensión y luego, perpendicular a esa, por cromatografía en la otra. Los diferentes fragmentos de péptidos de insulina, detectados con ninhidrina , se desplazaron a diferentes posiciones en el papel, creando un patrón distintivo que Sanger llamó "huellas dactilares". El péptido del extremo N se podía reconocer por el color amarillo impartido por la etiqueta FDNB y la identidad del aminoácido marcado al final del péptido se determinaba por hidrólisis ácida completa y se descubriera qué dinitrofenilaminoácido se encontraba allí. [7]
Al repetir este tipo de procedimiento, Sanger pudo determinar las secuencias de los numerosos péptidos generados utilizando diferentes métodos para la hidrólisis parcial inicial. Estos se pudieron ensamblar luego en secuencias más largas para deducir la estructura completa de la insulina. Finalmente, debido a que las cadenas A y B son fisiológicamente inactivas sin los tres enlaces disulfuro que las unen (dos entre cadenas, uno dentro de la cadena en A), Sanger y sus colaboradores determinaron sus asignaciones en 1955. [18] [19] La principal conclusión de Sanger fue que las dos cadenas polipeptídicas de la proteína insulina tenían secuencias precisas de aminoácidos y, por extensión, que cada proteína tenía una secuencia única. Fue este logro el que le valió su primer premio Nobel de Química en 1958. [20] Este descubrimiento fue crucial para la posterior hipótesis de secuencia de Francis Crick para desarrollar ideas sobre cómo el ADN codifica las proteínas. [21]
Secuenciación de ARN
A partir de 1951, Sanger fue miembro del personal externo del Consejo de Investigación Médica [6] y cuando se inauguró el Laboratorio de Biología Molecular en 1962, se trasladó de sus laboratorios en el Departamento de Bioquímica de la universidad al piso superior del nuevo edificio. Se convirtió en jefe de la división de Química de Proteínas. [7]
Antes de mudarse, Sanger comenzó a explorar la posibilidad de secuenciar moléculas de ARN y comenzó a desarrollar métodos para separar fragmentos de ribonucleótidos generados con nucleasas específicas. Realizó este trabajo mientras intentaba refinar las técnicas de secuenciación que había desarrollado durante su trabajo sobre la insulina. [21]
El desafío clave en el trabajo fue encontrar un fragmento puro de ARN para secuenciar. En el curso del trabajo descubrió en 1964, con Kjeld Marcker, el ARNt de formilmetionina que inicia la síntesis de proteínas en las bacterias. [22] Fue superado en la carrera por ser el primero en secuenciar una molécula de ARNt por un grupo dirigido por Robert Holley de la Universidad de Cornell , quien publicó la secuencia de los 77 ribonucleótidos del ARNt de alanina de Saccharomyces cerevisiae en 1965. [23] En 1967, el grupo de Sanger había determinado la secuencia de nucleótidos del ARN ribosómico 5S de Escherichia coli , un ARN pequeño de 120 nucleótidos. [24]
En 1977, Sanger y sus colegas introdujeron el método de terminación de cadena "didesoxi" para secuenciar moléculas de ADN, también conocido como " método Sanger ". [27] [29] Este fue un gran avance y permitió secuenciar tramos largos de ADN de forma rápida y precisa. Le valió su segundo premio Nobel de Química en 1980, que compartió con Walter Gilbert y Paul Berg . [30] El nuevo método fue utilizado por Sanger y sus colegas para secuenciar ADN mitocondrial humano (16.569 pares de bases) [31] y el bacteriófago λ (48.502 pares de bases). [32] El método didesoxi se utilizó finalmente para secuenciar todo el genoma humano . [33]
Estudiantes de posgrado
Durante el curso de su carrera, Sanger supervisó a más de diez estudiantes de doctorado, dos de los cuales también ganaron premios Nobel. Su primer estudiante de posgrado fue Rodney Porter , quien se unió al grupo de investigación en 1947. [2] Porter luego compartió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1972 con Gerald Edelman por su trabajo sobre la estructura química de los anticuerpos . [34] Elizabeth Blackburn estudió para un doctorado en el laboratorio de Sanger entre 1971 y 1974. [2] [35] Compartió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2009 con Carol W. Greider y Jack W. Szostak por su trabajo sobre los telómeros y la acción de la telomerasa . [36]
La regla de Sanger
... cada vez que se consigue un desarrollo técnico que es dos o tres veces más eficiente, preciso y más barato, se abre toda una gama de experimentos. [37]
Esta regla no debe confundirse con la regla de Terence Sanger, que está relacionada con la regla de Oja .
Premios y honores
A partir de 2015 [actualizar], Sanger es una de las dos únicas personas que han sido galardonadas con el Premio Nobel de Química dos veces (el otro fue Karl Barry Sharpless en 2001 y 2022 ) , y uno de los cinco únicos dos premios Nobel: los otros cuatro fueron Marie Curie ( Física , 1903 y Química , 1911), Linus Pauling ( Química , 1954 y Paz , 1962), John Bardeen (dos veces Física , 1956 y 1972) y Karl Barry Sharpless (dos veces Química , 2001 y 2022). [5]
Sanger se casó con Margaret Joan Howe (que no debe confundirse con Margaret Sanger , la pionera estadounidense del control de la natalidad) en 1940. Ella murió en 2012. Tuvieron tres hijos: Robin, nacido en 1943, Peter nacido en 1946 y Sally Joan nacida en 1960. [6] Dijo que su esposa había "contribuido más a su trabajo que cualquier otra persona al proporcionar un hogar tranquilo y feliz". [43]
Vida posterior
El Instituto Sanger
Sanger se retiró en 1983, a los 65 años, en su casa, "Far Leys", en Swaffham Bulbeck , en las afueras de Cambridge. [2]
En 1992, el Wellcome Trust y el Medical Research Council fundaron el Centro Sanger (ahora el Instituto Sanger ), que lleva su nombre. [44] El instituto se encuentra en el Campus Genómico del Wellcome Trust cerca de Hinxton , a solo unas pocas millas de la casa de Sanger. Aceptó que el Centro llevara su nombre cuando John Sulston , el director fundador, se lo pidió, pero advirtió: "Más vale que sea bueno". [44] Fue inaugurado por Sanger en persona el 4 de octubre de 1993, con una plantilla de menos de 50 personas, y pasó a desempeñar un papel de liderazgo en la secuenciación del genoma humano . [44] El Instituto tenía alrededor de 900 personas en 2020 y es uno de los centros de investigación genómica más grandes del mundo .
Sanger dijo que no encontró evidencia de la existencia de Dios, por lo que se convirtió en agnóstico. [45] En una entrevista publicada en el periódico Times en 2000, Sanger dijo: "Mi padre era un cuáquero comprometido y yo fui criado como cuáquero, y para ellos la verdad es muy importante. Me alejé de esas creencias; uno obviamente busca la verdad, pero necesita alguna evidencia de ella. Incluso si quisiera creer en Dios, me resultaría muy difícil. Necesitaría ver pruebas". [46]
Rechazó la oferta de un título de caballero , ya que no quería que se dirigieran a él como "señor". Se le cita diciendo: "Un título de caballero te hace diferente, ¿no es así? Y no quiero ser diferente". En 1986 aceptó la admisión en la Orden del Mérito , que puede tener solo 24 miembros vivos. [43] [45] [46]
En 2007, la Sociedad Bioquímica Británica recibió una subvención del Wellcome Trust para catalogar y preservar los 35 cuadernos de laboratorio en los que Sanger registró su investigación desde 1944 hasta 1983. Al informar sobre este asunto, Science señaló que Sanger, "la persona más modesta que podrías esperar conocer", pasaba su tiempo haciendo jardinería en su casa de Cambridgeshire . [47]
Sanger murió mientras dormía en el Hospital Addenbrooke de Cambridge el 19 de noviembre de 2013. [43] [48] Como se señala en su obituario, se había descrito a sí mismo como "sólo un tipo que perdía el tiempo en un laboratorio", [49] y "académicamente no brillante". [50]
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Referencias
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Bibliografía
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Entrevistas con científicos ganadores del Premio Nobel: Dr. Frederick Sanger, British Broadcasting Corporation, c. 1985Entrevista realizada por Lewis Wolpert . Duración 1 hora.
Enlaces externos
Wikimedia Commons alberga una categoría multimedia sobre Frederick Sanger .
El Instituto Sanger
Sobre el Premio Nobel de 1958
Sobre el Premio Nobel de 1980
Documental en video de Fred Sanger de 2001 realizado por The Vega Science Trust
Entrevista a Frederick Sanger realizada por Alan Macfarlane el 24 de agosto de 2007 (vídeo), también disponible en Vídeo en YouTube . Duración 57 minutos.
Colección de archivo de Frederick Sanger – Ayuda de búsqueda de la Biblioteca Wellcome para la colección digitalizada.
