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Isomería conformacional

Rotación sobre un enlace simple de butano para interconvertir una conformación en otra. La conformación gauche de la derecha es un confórmero, mientras que la conformación eclipsada de la izquierda es un estado de transición entre confórmeros. Arriba: proyección de Newman; abajo: representación de la orientación espacial.

En química , la isomería conformacional es una forma de estereoisomería en la que los isómeros pueden interconvertirse simplemente por rotaciones sobre enlaces formalmente simples (consulte la figura sobre rotación de enlaces simples). Si bien dos disposiciones de átomos en una molécula que difieren por rotación sobre enlaces simples pueden denominarse conformaciones diferentes , las conformaciones que corresponden a mínimos locales en la superficie de energía potencial se denominan específicamente isómeros conformacionales o confórmeros . [1] Las conformaciones que corresponden a máximos locales en la superficie de energía son los estados de transición entre los isómeros conformacionales de mínimo local. Las rotaciones sobre enlaces simples implican superar una barrera de energía rotacional para interconvertir un confórmero en otro. Si la barrera de energía es baja, hay rotación libre [2] y una muestra del compuesto existe como una mezcla de múltiples confórmeros que se equilibra rápidamente; Si la barrera de energía es lo suficientemente alta, entonces hay rotación restringida, una molécula puede existir durante un período de tiempo relativamente largo como un isómero rotacional estable o rotámero (un isómero que surge de la rotación de enlace simple impedida). Cuando la escala de tiempo para la interconversión es lo suficientemente larga para el aislamiento de rotámeros individuales (generalmente definido arbitrariamente como una vida media de interconversión de 1000 segundos o más), los isómeros se denominan atropisómeros ( ver: atropisomería ). [1] [3] [4] El cambio de anillo de los ciclohexanos sustituidos constituye otra forma común de isomería conformacional.

Los isómeros conformacionales son, por tanto, distintos de las otras clases de estereoisómeros (es decir, isómeros configuracionales ) donde la interconversión implica necesariamente la ruptura y reformación de enlaces químicos. [5] Por ejemplo, las configuraciones L / D y R / S de las moléculas orgánicas tienen diferente lateralidad y actividades ópticas, y solo pueden interconvertirse rompiendo uno o más enlaces conectados al átomo quiral y reformando un enlace similar en una dirección u orientación espacial diferente. También difieren de los isómeros geométricos ( cis / trans ), otra clase de estereoisómeros, que requieren que el componente π de los enlaces dobles se rompa para la interconversión. (Aunque la distinción no siempre es clara, ya que ciertos enlaces que formalmente son enlaces simples en realidad tienen un carácter de enlace doble que se hace evidente solo cuando se consideran los contribuyentes de resonancia secundaria, como los enlaces C–N de las amidas , por ejemplo). Debido a la rápida interconversión, los confórmeros normalmente no se pueden aislar a temperatura ambiente.

El estudio de la energía entre diferentes conformaciones se conoce como análisis conformacional . [6] Es útil para comprender la estabilidad de diferentes isómeros, por ejemplo, teniendo en cuenta la orientación espacial y las interacciones a través del espacio de los sustituyentes. Además, el análisis conformacional se puede utilizar para predecir y explicar la selectividad del producto, los mecanismos y las velocidades de las reacciones. [7] El análisis conformacional también juega un papel importante en el diseño racional de fármacos basado en la estructura .

Tipos

Diagrama de energía de conformación relativa del butano en función del ángulo diedro. [8] A: antiperiplanar, anti o trans. B: sinclinal o gauche. C: anticlinal o eclipsado. D: sinperiplanar o cis. [1]

Al rotar sus enlaces carbono-carbono, las moléculas de etano y propano tienen tres mínimos de energía locales. Son estructural y energéticamente equivalentes y se denominan confórmeros escalonados . Para cada molécula, los tres sustituyentes que emanan de cada enlace carbono-carbono están escalonados, y cada ángulo diedro H–C–C–H (y ángulo diedro H–C–C–CH 3 en el caso del propano) es igual a 60° (o aproximadamente igual a 60° en el caso del propano). Las tres conformaciones eclipsadas, en las que los ángulos diedros son cero, son estados de transición (máximos de energía) que conectan dos mínimos de energía equivalentes, los confórmeros escalonados.

La molécula de butano es la molécula más simple para la cual las rotaciones de enlaces simples dan como resultado dos tipos de estructuras no equivalentes, conocidas como confórmeros anti y gauche (ver figura).

Por ejemplo, el butano tiene tres confórmeros relacionados con sus dos grupos metilo (CH 3 ): dos confórmeros gauche , que tienen los metilos separados ±60° y son enantioméricos , y un confórmero anti , donde los cuatro centros de carbono son coplanares y los sustituyentes están separados 180° (consulte el diagrama de energía libre del butano). La diferencia de energía entre gauche y anti es 0,9 kcal/mol asociada con la energía de deformación del confórmero gauche. El confórmero anti es, por lo tanto, el más estable (≈ 0 kcal/mol). Las tres conformaciones eclipsadas con ángulos diedros de 0°, 120° y 240° son estados de transición entre confórmeros. [6] Nótese que las dos conformaciones eclipsadas tienen energías diferentes: a 0° los dos grupos metilo están eclipsados, lo que resulta en una energía más alta (≈ 5 kcal/mol) que a 120°, donde los grupos metilo están eclipsados ​​con hidrógenos (≈ 3,5 kcal/mol). [9]

Si bien las moléculas simples pueden describirse mediante estos tipos de conformaciones, las moléculas más complejas requieren el uso del sistema Klyne-Prelog para describir los diferentes confórmeros. [6]

En otros lugares se detallan ejemplos más específicos de isomería conformacional:

Energía libre y equilibrios de isómeros conformacionales

Equilibrio de conformadores

Distribución de equilibrio de dos confórmeros a diferentes temperaturas dada la energía libre de su interconversión.

Los isómeros conformacionales existen en un equilibrio dinámico , donde las energías libres relativas de los isómeros determinan la población de cada isómero y la barrera energética de rotación determina la tasa de interconversión entre isómeros: [11]

donde K es la constante de equilibrio, Δ es la diferencia de energía libre estándar entre los dos confórmeros en kcal/mol, R es la constante universal de los gases (1,987×10 −3 kcal/mol K) y T es la temperatura del sistema en kelvin . En unidades de kcal/mol a 298 K,

Por lo tanto, cada 1,36 kcal/mol corresponde a un factor de aproximadamente 10 en términos de la constante de equilibrio a temperaturas cercanas a la temperatura ambiente. (La " regla de 1,36 " es útil en general para la estimación de constantes de equilibrio a temperatura ambiente a partir de diferencias de energía libre. A temperaturas más bajas, se necesita una diferencia de energía menor para obtener una constante de equilibrio dada).

En el diagrama se muestran tres isotermas que representan la distribución de equilibrio de dos confórmeros a diferentes temperaturas. Con una diferencia de energía libre de 0 kcal/mol, se obtiene una constante de equilibrio de 1, lo que significa que existen dos confórmeros en una proporción de 1:1. Los dos tienen la misma energía libre; ninguno es más estable, por lo que ninguno predomina en comparación con el otro. Una diferencia negativa en la energía libre significa que un confórmero se interconvierte en una conformación termodinámicamente más estable, por lo que la constante de equilibrio siempre será mayor que 1. Por ejemplo, el Δ para la transformación del butano del confórmero gauche al confórmero anti es −0,47 kcal/mol a 298 K. [12] Esto da una constante de equilibrio de aproximadamente 2,2 a favor del confórmero anti , o una mezcla 31:69 de confórmeros gauche : anti en equilibrio. Por el contrario, una diferencia positiva en la energía libre significa que el confórmero ya es el más estable, por lo que la interconversión es un equilibrio desfavorable ( K  < 1). Incluso para cambios altamente desfavorables (Δ positivo grande ), la constante de equilibrio entre dos confórmeros se puede aumentar al aumentar la temperatura, de modo que la cantidad del confórmero menos estable presente en el equilibrio aumenta (aunque siempre sigue siendo el confórmero menor).

Distribución poblacional de conformadores

Distribución de Boltzmann % de la conformación de energía más baja en un sistema de equilibrio de dos componentes a varias temperaturas (°C, color) y diferencia de energía en kcal/mol ( eje x )

La distribución poblacional fraccionaria de diferentes conformadores sigue una distribución de Boltzmann : [13]

El lado izquierdo es la proporción del confórmero i en una mezcla equilibrante de confórmeros M en equilibrio termodinámico. En el lado derecho, E k ( k = 1, 2, ..., M ) es la energía del confórmero k , R es la constante molar del gas ideal (aproximadamente igual a 8,314 J/(mol·K) o 1,987 cal/(mol·K)), y T es la temperatura absoluta . El denominador del lado derecho es la función de partición.

Factores que contribuyen a la energía libre de los confórmeros

Los efectos de las interacciones electrostáticas y estéricas de los sustituyentes, así como las interacciones orbitales como la hiperconjugación, son responsables de la estabilidad relativa de los confórmeros y sus estados de transición. Las contribuciones de estos factores varían según la naturaleza de los sustituyentes y pueden contribuir positiva o negativamente a la barrera energética. Los estudios computacionales de moléculas pequeñas como el etano sugieren que los efectos electrostáticos son los que más contribuyen a la barrera energética; sin embargo, la barrera se atribuye tradicionalmente principalmente a las interacciones estéricas. [14] [15]

Contribuciones a la barrera de energía rotacional

En el caso de los sistemas cíclicos, el efecto estérico y la contribución a la energía libre se pueden aproximar mediante valores A , que miden la diferencia de energía cuando un sustituyente en ciclohexano está en la posición axial en comparación con la posición ecuatorial. En anillos grandes (>14 átomos), hay muchas conformaciones accesibles de baja energía que corresponden a la red de diamante libre de tensión. [16]

Aislamiento u observación de isómeros conformacionales

La breve escala temporal de interconversión impide la separación de isómeros conformacionales en la mayoría de los casos. Los atropisómeros son isómeros conformacionales que se pueden separar debido a la rotación restringida. [17] El equilibrio entre isómeros conformacionales se puede observar utilizando una variedad de técnicas espectroscópicas .

El plegamiento de proteínas también genera isómeros conformacionales estables que pueden observarse. La ecuación de Karplus relaciona el ángulo diedro de los protones vecinales con sus constantes de acoplamiento J medidas por RMN. La ecuación ayuda a dilucidar el plegamiento de proteínas, así como las conformaciones de otras moléculas alifáticas rígidas . [18] Las cadenas laterales de proteínas presentan rotámeros, cuya distribución está determinada por su interacción estérica con diferentes conformaciones de la estructura principal. [19] Esto es evidente a partir del análisis estadístico de las conformaciones de las cadenas laterales de proteínas en la biblioteca de rotámeros dependientes de la estructura principal .

En los derivados del ciclohexano , los dos conformadores de silla se interconvierten rápidamente a temperatura ambiente, y el propio ciclohexano experimenta el cambio de anillo a una velocidad de aproximadamente 10 5  cambios de anillo/seg, con una barrera de energía total de 10 kcal/mol (42 kJ/mol), lo que impide su separación a temperatura ambiente. [20] Sin embargo, a bajas temperaturas por debajo del punto de coalescencia se puede controlar directamente el equilibrio mediante espectroscopia de RMN y mediante espectroscopia de RMN dinámica dependiente de la temperatura la interconversión de barrera. [21]

La dinámica de la isomería conformacional (y de otros tipos) se puede controlar mediante espectroscopia de RMN a distintas temperaturas. La técnica se aplica a barreras de 8 a 14 kcal/mol, y las especies que presentan dicha dinámica suelen denominarse " fluxionales ".

Además de la espectroscopia RMN, la espectroscopia IR se utiliza para medir las relaciones de confórmeros. Para el confórmero axial y ecuatorial del bromociclohexano, ν CBr difiere en casi 50 cm −1 . [20]

Reacciones dependientes de la conformación

Las velocidades de reacción dependen en gran medida de la conformación de los reactivos. En muchos casos, el producto dominante surge de la reacción del confórmero menos prevalente , en virtud del principio de Curtin-Hammett . Esto es típico para situaciones en las que el equilibrio conformacional es mucho más rápido que la reacción para formar el producto. Por lo tanto, la dependencia de una reacción de la orientación estereoquímica suele ser visible solo en isómeros configuracionales , en los que una conformación particular está bloqueada por sustituyentes. La predicción de las velocidades de muchas reacciones que involucran la transición entre estados sp2 y sp3, como la reducción de cetonas, la oxidación de alcoholes o la sustitución nucleofílica, es posible si se tienen en cuenta todos los confórmeros y su estabilidad relativa regida por su tensión . [22]

Un ejemplo con isómeros configuracionales lo proporcionan las reacciones de eliminación , que implican la eliminación simultánea de un protón y un grupo saliente de posiciones vecinales o antiperiplanares bajo la influencia de una base.

Deshidrohalogenación bimolecular inducida por bases (un mecanismo de reacción de tipo E2). La geometría óptima para el estado de transición requiere que los enlaces de ruptura sean antiperiplanares, ya que se encuentran en la conformación escalonada adecuada.

El mecanismo requiere que los átomos o grupos que se alejan sigan trayectorias antiparalelas. Para los sustratos de cadena abierta, este requisito geométrico se cumple con al menos uno de los tres confórmeros escalonados. Sin embargo, para algunos sustratos cíclicos como el ciclohexano, es posible que no se pueda lograr una disposición antiparalela dependiendo de los sustituyentes que podrían establecer un bloqueo conformacional. [23] Los sustituyentes adyacentes en un anillo de ciclohexano pueden lograr antiperiplanaridad solo cuando ocupan posiciones diaxiales trans (es decir, ambos están en posición axial, uno hacia arriba y otro hacia abajo).

Una consecuencia de este análisis es que el cloruro de trans -4- terc -butilciclohexilo no se puede eliminar fácilmente, sino que sufre una sustitución (ver el diagrama siguiente) porque la conformación más estable tiene el voluminoso grupo t -Bu en la posición ecuatorial, por lo tanto, el grupo cloruro no es antiperiplanar con ningún hidrógeno vecinal (es torpe para los cuatro). La conformación termodinámicamente desfavorecida tiene el grupo t -Bu en la posición axial, que es más alto en energía en más de 5 kcal/mol (ver el valor A ). [24] Como resultado, el grupo t -Bu "bloquea" el anillo en la conformación donde está en la posición ecuatorial y se observa una reacción de sustitución. Por otro lado, el cloruro de cis -4- terc -butilciclohexilo sufre una eliminación porque se puede lograr la antiperiplanaridad de Cl y H cuando el grupo t -Bu está en la posición ecuatorial favorable.

La repulsión entre un grupo t -butilo axial y átomos de hidrógeno en la posición 1,3-diaxial es tan fuerte que el anillo de ciclohexano volverá a adoptar una conformación de bote retorcido . La deformación en las estructuras cíclicas se caracteriza generalmente por desviaciones de los ángulos de enlace ideales ( deformación de Baeyer ), ángulos de torsión ideales ( deformación de Pitzer ) o interacciones transanulares (Prelog).

Estereoquímica de los alcanos

Conformaciones del etano

Los confórmeros de alcanos surgen de la rotación alrededor de enlaces sigma carbono-carbono hibridados sp 3 . El alcano más pequeño con un enlace químico de este tipo, el etano , existe como un número infinito de conformaciones con respecto a la rotación alrededor del enlace C–C. Dos de estas se reconocen como formas de energía mínima ( conformación escalonada ) y energía máxima ( conformación eclipsada ). La existencia de conformaciones específicas se debe a la rotación impedida alrededor de enlaces sigma, aunque una teoría competitiva propone un papel para la hiperconjugación .

La importancia de los mínimos y máximos de energía se aprecia en la extensión de estos conceptos a moléculas más complejas para las que se pueden predecir conformaciones estables como formas de energía mínima. La determinación de conformaciones estables también ha desempeñado un papel importante en el establecimiento del concepto de inducción asimétrica y la capacidad de predecir la estereoquímica de reacciones controladas por efectos estéricos.

En el ejemplo del etano escalonado en la proyección de Newman , un átomo de hidrógeno en un átomo de carbono tiene un ángulo de torsión de 60° o ángulo de torsión [25] con respecto al átomo de hidrógeno más cercano en el otro carbono, de modo que se minimiza el impedimento estérico . La conformación escalonada es más estable en 12,5 kJ / mol que la conformación eclipsada , que es el máximo de energía para el etano. En la conformación eclipsada, el ángulo de torsión se minimiza.

conformación escalonada a la izquierda, conformación eclipsada a la derecha en la proyección de Newman
conformación escalonada a la izquierda, conformación eclipsada a la derecha en la proyección de Newman

En el butano , las dos conformaciones escalonadas ya no son equivalentes y representan dos confórmeros distintos: la anticonformación (más a la izquierda, abajo) y la conformación gauche (más a la derecha, abajo).

Conformaciones anti y gauche
Conformaciones anti y gauche

Ambas conformaciones están libres de tensión torsional, pero, en la conformación gauche, los dos grupos metilo están más próximos que la suma de sus radios de van der Waals. La interacción entre los dos grupos metilo es repulsiva ( tensión de van der Waals ) y se genera una barrera energética .

Una medida de la energía potencial almacenada en los confórmeros de butano con mayor impedimento estérico que el estado fundamental del confórmero "anti" se da mediante estos valores: [26]

Los grupos metilo eclipsados ​​ejercen una mayor tensión estérica debido a su mayor densidad electrónica en comparación con los átomos de hidrógeno solitarios .

Energías relativas de las conformaciones del butano con respecto a la rotación del enlace CC central.

La explicación de los libros de texto para la existencia del máximo de energía para una conformación eclipsada en etano es el impedimento estérico , pero, con una longitud de enlace CC de 154 pm y un radio de Van der Waals para el hidrógeno de 120 pm, los átomos de hidrógeno en etano nunca se interponen entre sí. La cuestión de si el impedimento estérico es responsable del máximo de energía eclipsado es un tema de debate hasta el día de hoy. Una alternativa a la explicación del impedimento estérico se basa en la hiperconjugación analizada dentro del marco del orbital de enlace natural. [27] [28] [29] En la conformación escalonada, un orbital de enlace sigma CH dona densidad electrónica al orbital antienlazante del otro enlace CH. La estabilización energética de este efecto se maximiza cuando los dos orbitales tienen una superposición máxima, lo que ocurre en la conformación escalonada. No hay superposición en la conformación eclipsada, lo que lleva a un máximo de energía desfavorecido. Por otra parte, un análisis dentro de la teoría cuantitativa de orbitales moleculares muestra que las repulsiones de 2 orbitales y 4 electrones (estéricas) son dominantes sobre la hiperconjugación. [30] Un estudio de la teoría del enlace de valencia también enfatiza la importancia de los efectos estéricos. [31]

Nomenclatura

La denominación de los alcanos según los estándares enumerados en el Libro de Oro de la IUPAC se realiza de acuerdo con el sistema Klyne-Prelog para especificar ángulos (llamados ángulos torsionales o diedros ) entre sustituyentes alrededor de un enlace simple: [25]

sin/anti peri/clinal
sin/anti peri/clinal

La deformación torsional o "deformación de Pitzer" se refiere a la resistencia a la torsión alrededor de un enlace.

Casos especiales

En n -pentano , los grupos metilo terminales experimentan una interferencia adicional del pentano .

La sustitución del hidrógeno por flúor en el politetrafluoroetileno cambia la estereoquímica de la geometría en zigzag a la de una hélice debido a la repulsión electrostática de los átomos de flúor en las posiciones 1,3. La evidencia de la estructura helicoidal en el estado cristalino se deriva de la cristalografía de rayos X y de la espectroscopia de RMN y del dicroísmo circular en solución. [33]

Véase también

Referencias

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