La enfermedad de almacenamiento de glucógeno tipo II (GSD-II) , también llamada enfermedad de Pompe , y anteriormente conocida como GSD-IIa o LGMD 2V, es un trastorno metabólico autosómico recesivo [1] que daña las células musculares y nerviosas de todo el cuerpo. Es causada por una acumulación de glucógeno en el lisosoma debido a la deficiencia de la enzima alfa-glucosidasa ácida lisosomal (GAA). La incapacidad de descomponer el glucógeno dentro de los lisosomas de las células conduce a una debilidad muscular progresiva en todo el cuerpo y afecta varios tejidos del cuerpo, particularmente en el corazón , los músculos esqueléticos , el hígado y el sistema nervioso .
La GSD-II y la enfermedad de Danon son las únicas enfermedades por almacenamiento de glucógeno caracterizadas por un defecto en el metabolismo lisosomal. Fue identificada por primera vez en 1932 por el patólogo holandés JC Pompe , lo que la convierte en la primera enfermedad por almacenamiento de glucógeno descubierta.
La prevalencia total de nacimientos de la enfermedad de Pompe es de 1:18.698. [2]
La forma de inicio infantil (IOPD, por sus siglas en inglés) generalmente llega a la atención médica dentro de los primeros meses de vida, ya sea clínicamente o mediante pruebas de detección en recién nacidos . Las características de presentación habituales son miocardiopatía , cardiomegalia , hipotonía , dificultad respiratoria, debilidad muscular, dificultades para alimentarse y retraso del crecimiento [3] . [ cita necesaria ] . Los pacientes con OIOP se pueden clasificar además según el estado del material inmunológico de reacción cruzada (CRIM) y se ha descubierto que es un predictor importante de la respuesta clínica. [4] Los pacientes que no producen proteína GAA se denominan CRIM negativos. Por lo tanto, pueden desarrollar títulos elevados de anticuerpos sostenidos frente a la terapia de reemplazo enzimático (TRE). Se ha descubierto que la inmunomodulación o inmunoterapia es un tratamiento eficaz para prevenir una respuesta inmune a la TRE.
Los principales hallazgos clínicos incluyen apariencia fláccida del bebé , retraso en los hitos motores y dificultades para alimentarse. Puede haber hepatomegalia moderada o no. Los rasgos faciales incluyen macroglosia , habla hipernasal, pérdida auditiva y facies miopática. La afectación cardiopulmonar se manifiesta por aumento de la frecuencia respiratoria, uso de músculos accesorios para la respiración, infecciones torácicas recurrentes, disminución de la entrada de aire en la zona inferior izquierda (debido a cardiomegalia ), arritmias y evidencia de insuficiencia cardíaca. [ cita necesaria ]
Antes del desarrollo de un tratamiento, la edad media de muerte en los casos no tratados era de 8,7 meses, generalmente debido a insuficiencia cardiorrespiratoria. Sin embargo, este resultado ha cambiado drásticamente desde que está disponible la terapia de reemplazo enzimático, que mejora con el inicio temprano del tratamiento.
La forma de inicio tardío (LOPD) se diferencia de la forma de inicio infantil principalmente en la relativa falta de afectación cardíaca. El inicio tiene una progresión más lenta y puede presentarse en cualquier década de la vida. Puede ocurrir afectación cardíaca, pero es más leve que en la forma infantil. La afectación esquelética es más prominente con predilección por las extremidades inferiores. [ cita necesaria ]
Las características de aparición tardía incluyen tos deficiente , infecciones respiratorias recurrentes, hipotonía , debilidad muscular progresiva, retraso en los hitos motores, dificultad para tragar o masticar y capacidad vital reducida.
Una de las dificultades de atribuir la enfermedad únicamente a deficiencias genéticas es que, incluso entre personas tan genéticamente similares como gemelos idénticos, los síntomas pueden diferir. Por ejemplo, uno puede sentir dolor y el otro no. De manera similar, el ritmo de deterioro muscular de uno puede ser más rápido que el del otro.
El pronóstico depende de la edad de aparición de los síntomas y se asocia un mejor pronóstico con la aparición más tardía de la enfermedad. [ cita necesaria ]
La enfermedad de Pompe tiene un patrón de herencia autosómico recesivo. Esto significa que el gen defectuoso está ubicado en un autosoma y se requieren dos copias defectuosas del gen (una de cada padre) para nacer con el trastorno. Como ocurre con todos los casos de herencia autosómica recesiva, los niños tienen una probabilidad entre cuatro de heredar el trastorno cuando ambos padres portan el gen defectuoso y, aunque ambos padres portan una copia del gen defectuoso, generalmente no se ven afectados por el trastorno. [ cita necesaria ]
La enfermedad es causada por una mutación en un gen ( alfa-glucosidasa ácida : también conocida como maltasa ácida) en el brazo largo del cromosoma 17 en 17q25.2-q25.3 (par de bases 75.689.876 a 75.708.272). El número de mutaciones descritas es actualmente (en 2010) 289, de las cuales 67 son mutaciones no patógenas y 197 mutaciones patógenas. El resto todavía está siendo evaluado por su asociación con la enfermedad. [ cita necesaria ]
El gen abarca aproximadamente 20 kb y contiene 20 exones, siendo el primer exón no codificante. La secuencia codificante del supuesto dominio del sitio catalítico está interrumpida en el medio por un intrón de 101 pb . El promotor tiene rasgos característicos de un gen constitutivo . El contenido de GC es alto (80%) y faltan motivos TATA y CCAAT distintos.
La mayoría de los casos parecen deberse a tres mutaciones. Una mutación de transversión (T → G) es la más común entre los adultos con este trastorno. Esta mutación interrumpe un sitio de empalme del ARN .
El gen codifica una proteína, la alfa-glucosidasa ácida (EC 3.2.1.20), que es una hidrolasa lisosomal . La proteína es una enzima que normalmente degrada los enlaces alfa -1,4 y alfa -1,6 en el glucógeno , la maltosa y la isomaltosa y es necesaria para la degradación del 1 al 3% del glucógeno celular . La deficiencia de esta enzima da como resultado la acumulación de glucógeno estructuralmente normal en los lisosomas y el citoplasma de los individuos afectados. El almacenamiento excesivo de glucógeno dentro de los lisosomas puede interrumpir el funcionamiento normal de otros orgánulos y provocar lesiones celulares.
Se ha identificado un supuesto homólogo, el gen 1 relacionado con la alfa-glucosidasa ácida, en el nematodo Caenorhabditis elegans .
En la forma de aparición temprana, el bebé presentará una alimentación deficiente que provocará retraso en el crecimiento o dificultad para respirar. Las investigaciones iniciales habituales incluyen radiografía de tórax, electrocardiograma y ecocardiografía . Los hallazgos típicos son los de un corazón agrandado con defectos de conducción no específicos . Las investigaciones bioquímicas incluyen creatina quinasa sérica (típicamente aumentada 10 veces) con elevaciones menores de la aldolasa sérica , aspartato transaminasa , alanina transaminasa y deshidrogenasa láctica . El diagnóstico se realiza estimando la actividad de la alfa glucosidasa ácida en una biopsia de piel ( fibroblastos ), una biopsia de músculo (células musculares) o en glóbulos blancos. La elección de la muestra depende de las instalaciones disponibles en el laboratorio de diagnóstico. [ cita necesaria ]
En la forma de aparición tardía, un adulto presentará debilidad progresiva en brazos y piernas, con empeoramiento de la función respiratoria. La electromiografía puede usarse inicialmente para distinguir Pompe de otras causas de debilidad de las extremidades. Los resultados de las pruebas bioquímicas son similares a los de la forma infantil, con la salvedad de que la creatina quinasa puede ser normal en algunos casos. El diagnóstico se realiza mediante la estimación de la actividad enzimática en una muestra adecuada. [ cita necesaria ]
El 17 de mayo de 2013, el Comité Asesor Discrecional del Secretario sobre Enfermedades Hereditarias en Recién Nacidos y Niños (DACHDNC) aprobó una recomendación al Secretario de Salud y Servicios Humanos para agregar a Pompe al Panel de Detección Uniforme Recomendado (RUSP). [5] El secretario del HHS debe aprobar primero la recomendación antes de que la enfermedad se agregue formalmente al panel.
Hay excepciones, pero los niveles de alfa-glucosidasa determinan el tipo de GSD-II que puede tener un individuo. Una mayor presencia de alfa-glucosidasa en los músculos del individuo significa que los síntomas ocurren más adelante en la vida y progresan más lentamente. GSD-II se divide en términos generales en dos formas de inicio según la edad en que ocurren los síntomas. [6]
La forma de inicio infantil suele diagnosticarse entre los 4 y 8 meses; Los músculos parecen normales pero están flácidos y débiles, lo que impide que el niño levante la cabeza o se dé vuelta. A medida que avanza la enfermedad, los músculos del corazón se engrosan y fallan progresivamente. Sin tratamiento, la muerte suele producirse por insuficiencia cardíaca y debilidad respiratoria. [6]
La forma de aparición tardía o tardía ocurre después de uno o dos años y progresa más lentamente que la forma de aparición infantil. Uno de los primeros síntomas es una disminución progresiva de la fuerza muscular que comienza en las piernas y pasa a músculos más pequeños del tronco y los brazos, como el diafragma y otros músculos necesarios para respirar. La insuficiencia respiratoria es la causa más común de muerte. El agrandamiento de los músculos del corazón y las alteraciones del ritmo no son características importantes, pero ocurren en algunos casos. [6]
Las complicaciones cardíacas y respiratorias se tratan sintomáticamente. [ cita médica necesaria ] La fisioterapia y la terapia ocupacional pueden ser beneficiosas para algunos pacientes. [ cita médica necesaria ] Las modificaciones en la dieta pueden proporcionar una mejora temporal pero no alterarán el curso de la enfermedad. [ cita médica necesaria ] El asesoramiento genético puede proporcionar a las familias información sobre el riesgo en embarazos futuros. [ cita médica necesaria ]
El 28 de abril de 2006, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA) aprobó una solicitud de licencia biológica (BLA) para la alglucosidasa alfa , rhGAA (Myozyme), [7] [8] el primer tratamiento para pacientes con enfermedad de Pompe, desarrollado por un equipo de investigadores de la Universidad de Duke . Esto se basó en una terapia de reemplazo enzimático utilizando alglucosidasa alfa humana recombinante biológicamente activa producida en células de ovario de hámster chino. Myozyme se encuentra bajo la designación de medicamento huérfano de la FDA y fue aprobado bajo una revisión prioritaria . [ cita necesaria ]
La FDA aprobó Myozyme para la administración mediante infusión intravenosa de la solución. [9] La seguridad y eficacia de Myozyme se evaluaron en dos ensayos clínicos separados en 39 pacientes con inicio infantil con enfermedad de Pompe con edades comprendidas entre 1 mes y 3,5 años en el momento de la primera infusión. [9] El tratamiento con Myozyme prolonga la supervivencia sin ventilador y la supervivencia general. El diagnóstico y el tratamiento tempranos conducen a resultados mucho mejores. El tratamiento no está exento de efectos secundarios que incluyen fiebre, enrojecimiento, erupción cutánea, aumento del ritmo cardíaco e incluso shock; Sin embargo, estas condiciones suelen ser manejables. [ cita necesaria ]
Myozyme cuesta una media de 300.000 dólares al año y debe tomarse durante toda la vida del paciente, por lo que algunas aseguradoras de salud estadounidenses se han negado a pagarlo. [10] En agosto de 2006, Health Canada aprobó Myozyme para el tratamiento de la enfermedad de Pompe. En junio de 2007, la Revisión Canadiense de Medicamentos Comunes emitió sus recomendaciones sobre la financiación pública de la terapia Myozyme. Su recomendación fue proporcionar fondos para tratar a un pequeño subconjunto de pacientes de Pompe (bebés de menos de un año con miocardiopatía). [11]
En mayo de 2010, la FDA aprobó Lumizyme para el tratamiento de la enfermedad de Pompe de aparición tardía. [12] Lumizyme y Myozyme tienen el mismo ingrediente genérico (alglucosidasa alfa) y fabricante (Genzyme Corporation). [9] La diferencia entre estos dos productos está en el proceso de fabricación. [9] Myozyme se fabrica utilizando un biorreactor de 160 L , mientras que Lumizyme utiliza un biorreactor de 4000 L. [ cita médica necesaria ] Debido a la diferencia en el proceso de fabricación, la FDA afirma que los dos productos son biológicamente diferentes. [ cita médica necesaria ] Myozyme está aprobado por la FDA para la terapia de reemplazo para la enfermedad de Pompe de inicio infantil. [9]
En julio de 2021, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) recomendó la autorización de la avalglucosidasa alfa . [13] La avalglucosidasa alfa (Nexviazyme) fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en agosto de 2021, [14] [15] y en la Unión Europea en junio de 2022. [16]
En diciembre de 2022, la EMA recomendó la autorización de la cipaglucosidasa alfa . La aprobación se dio en junio de 2023. En la UE, la terapia está disponible para todos los grupos de edad sin restricciones de peso de los pacientes. [17] [18] [19]
En septiembre de 2023, la FDA aprobó una terapia de dos componentes de Pombiliti ( cipaglucosidasa alfa-atga ) y Opfolda ( miglustat ) cápsulas de 65 mg para adultos que viven con enfermedad de Pompe de aparición tardía y que pesan más de 40 kg y que no mejoran su nivel actual. Terapia de reemplazo enzimático . [20] [21]
El pronóstico para las personas con enfermedad de Pompe varía según la aparición y la gravedad de los síntomas, junto con los factores del estilo de vida. Sin tratamiento, la forma infantil (que normalmente puede predecirse mediante análisis de mutaciones) de la enfermedad es particularmente letal; en estos casos, el tiempo necesario para comenzar el tratamiento es crítico, y hay evidencia de que los días (no las semanas o los meses) importan. [22] [23]
La miozima (alglucosidasa alfa) es una forma recombinante de la enzima humana alfa-glucosidasa ácida y actualmente también se utiliza para reemplazar la enzima faltante. En un estudio [24] que incluyó la cohorte más grande de pacientes con enfermedad de Pompe tratados con terapia de reemplazo enzimático (TRE) hasta la fecha, los hallazgos mostraron que el tratamiento con Myozyme prolonga claramente la supervivencia sin ventilador y la supervivencia general en pacientes con enfermedad de Pompe de inicio infantil en comparación con a una población de control histórica no tratada. Además, el estudio demostró que el inicio de la TRE antes de los 6 meses de edad, que podría facilitarse mediante pruebas de detección en recién nacidos, es muy prometedor para reducir la mortalidad y la discapacidad asociadas con este devastador trastorno. Taiwán y varios estados de los Estados Unidos han comenzado a realizar pruebas de detección en recién nacidos y los resultados de dicho régimen en el diagnóstico temprano y el inicio temprano de la terapia han mejorado dramáticamente el resultado de la enfermedad; Muchos de estos bebés han alcanzado los hitos normales del desarrollo motor. [25]
Otro factor que afecta la respuesta al tratamiento es la generación de anticuerpos contra la enzima infundida, que es particularmente grave en los bebés Pompe que tienen una deficiencia completa de la alfa-glucosidasa ácida. [26] La terapia de tolerancia inmune para eliminar estos anticuerpos ha mejorado el resultado del tratamiento. [27]
En 2010 se publicó un estudio de tratamiento de inicio tardío (LOTS). [28] El estudio se llevó a cabo para evaluar la seguridad y eficacia de la aglucosidasa alfa en pacientes jóvenes y adultos con enfermedad de Pompe. LOTS fue un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en el que participaron 90 pacientes en ocho centros primarios de Estados Unidos y Europa. Los participantes recibieron aglucosidasa alfa o un placebo cada dos semanas durante 18 meses. La edad promedio de los participantes del estudio fue de 44 años. Los criterios de valoración principales de eficacia del estudio buscaron determinar el efecto de Myozyme sobre la resistencia funcional medida mediante la prueba de caminata de seis minutos y determinar el efecto de la aglucosidasa alfa sobre la función pulmonar medida por el porcentaje previsto de capacidad vital forzada.
Los resultados mostraron que, a las 78 semanas, los pacientes tratados con aglucosidasa alfa aumentaron su distancia caminada en seis minutos en un promedio de aproximadamente 25 metros en comparación con el grupo de placebo que disminuyó en 3 metros (P = 0,03). El grupo de placebo no mostró ninguna mejora con respecto al valor inicial. La distancia inicial promedio caminada en seis minutos en ambos grupos fue de aproximadamente 325 metros. El porcentaje previsto de capacidad vital forzada en el grupo de pacientes tratados con aglucosidasa alfa aumentó un 1,2 por ciento a las 78 semanas. Por el contrario, disminuyó aproximadamente un 2,2 por ciento en el grupo de placebo (P = 0,006).
Está surgiendo un reconocimiento del papel que la dieta y el ejercicio pueden desempeñar para limitar funcionalmente la progresión de los síntomas. Esta es un área que requiere más estudios, ya que no existe una directriz de consenso clara, sino más bien un conjunto de estudios de casos que sugieren que la actividad física adecuada puede ser una herramienta eficaz para controlar la progresión de la enfermedad. En uno de esos estudios, se utilizó entrenamiento con vibración lateral alternada 3 veces por semana durante 15 semanas. Los resultados mostraron que, a las 15 semanas, el paciente tuvo una mejora de 116 metros (70%) en su 6MWT, lo cual es significativo en comparación con los resultados del estudio LOTS antes mencionado. [29]
La enfermedad lleva el nombre de Joannes Cassianus Pompe , quien la caracterizó en 1932. [30] [31] Pompe describió la acumulación de glucógeno en el tejido muscular en algunos casos de un trastorno previamente desconocido. Esta acumulación era difícil de explicar ya que todas las enzimas implicadas en el metabolismo habitual de la glucosa y el glucógeno estaban presentes y funcionando.
La base de la enfermedad siguió siendo un enigma hasta el descubrimiento de los lisosomas por Christian de Duve en 1955, por el que ganó el Premio Nobel en 1974. Su colaborador Henri G. Hers se dio cuenta en 1965 de que la deficiencia de una enzima lisosomal (alfa glucosidasa ) de la degradación del glucógeno podría explicar los síntomas de la enfermedad de Pompe. Este descubrimiento llevó a establecer el concepto de enfermedades por almacenamiento lisosomal , de las cuales se han descrito (hasta la fecha) 49.
A pesar de reconocer la base de la enfermedad, el tratamiento resultó difícil. La administración de la enzima conduce a su absorción por el hígado y no por las células musculares donde es necesaria. A principios de la década de 1990, los científicos holandeses Arnold Reuser y Ans van der Ploeg pudieron demostrar que el uso de alfa-glucosidasa que contenía residuos de manosa fosforilada purificados de testículos bovinos aumentaba la actividad de la enzima en los músculos normales del ratón. [32]
Más tarde, en 1998, el Dr. Yuan-Tsong Chen y sus colegas de la Universidad de Duke, utilizando la enzima producida en células de ovario de hámster chino, demostraron por primera vez que la enzima puede eliminar el glucógeno y mejorar la función muscular en las codornices con enfermedad de Pompe. Los resultados del trabajo en Duke fueron impresionantes: un ave tratada se recuperó hasta el punto de poder volar nuevamente. [33]
A esto le siguió la producción de alfaglucosidasa de grado clínico en células de ovario de hámster chino (CHO) y en la leche de conejos transgénicos. [34] Este trabajo finalmente culminó con el inicio de los ensayos clínicos: el primer ensayo clínico incluyó a cuatro bebés que recibieron enzimas de leche de conejo en el Hospital Infantil Erasmus MC Sophia y a tres bebés que recibieron enzimas cultivadas en células CHO [26] en la Universidad de Duke en 1999.
El Myozyme actualmente aprobado es fabricado por Genzyme Corp. en Cambridge, Massachusetts. Su desarrollo fue un proceso complejo. Genzyme se asoció por primera vez con Pharming Group NV, que había logrado producir alfa-glucosidasa ácida a partir de leche de conejos transgénicos. También se asociaron con un segundo grupo con sede en la Universidad de Duke que utilizó células de ovario de hámster chino. En 2001, Genzyme adquirió Novazyme, que también trabajaba en esta enzima. Genzyme también tenía en desarrollo su propio producto (Myozyme) cultivado en células CHO. En noviembre de 2001, el director ejecutivo de Genzyme, Henri Termeer, organizó una comparación sistemática de varios fármacos potenciales en un modelo de ratón con enfermedad de Pompe. Se descubrió que la enzima Duke era la más eficaz, seguida de Myozyme. Sin embargo, debido a la facilidad de fabricación de Myozyme, se interrumpió el trabajo en los demás productos.
La financiación para la investigación en este campo fue proporcionada en parte por la Asociación de Distrofia Muscular y la Asociación de Deficiencia de Maltasa Ácida en los EE. UU., y por la Asociación de Enfermedades por Almacenamiento de Glicógeno en el Reino Unido, así como por la Asociación Internacional Pompe.
John Crowley se involucró en los esfuerzos de recaudación de fondos en 1998 después de que a dos de sus hijos les diagnosticaran Pompe. Se incorporó a la empresa Novazyme en 1999, que trabajaba en un tratamiento de sustitución enzimática para Pompe. Novazyme fue vendida a Genzyme en 2001 por más de 100 millones de dólares. La película de 2010 Medidas extraordinarias se basa en la búsqueda de Crowley de una cura.
A partir de 2019, muchas empresas biomédicas están desarrollando terapia génica con la esperanza de ayudar al cuerpo a crear alfa-glucosidasa por sí solo.
En 2021, se administraron infusiones de terapia de reemplazo de enzimas en el útero al feto de una madre de Ottawa, Ontario, que había tenido dos hijos anteriores con la enfermedad de Pompe. El equipo médico fue una colaboración entre el Hospital de Ottawa, el Hospital Infantil del Este de Ontario, la Universidad de California, San Francisco y la Universidad de Duke. El niño, nacido en junio de 2021, está prosperando en noviembre de 2022. [35] [36] [37]
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