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Danazol

El danazol , que se comercializa como Danocrine y otras marcas comerciales, es un medicamento utilizado en el tratamiento de la endometriosis , la enfermedad fibroquística de las mamas , el angioedema hereditario y otras afecciones. [9] [2] [10] [11] [12] Se toma por vía oral . [2]

El uso de danazol está limitado por efectos secundarios masculinizantes como acné , crecimiento excesivo de vello y engrosamiento de la voz . [2] [13] El danazol tiene un mecanismo de acción complejo y se caracteriza por ser un andrógeno débil y un esteroide anabólico , un progestágeno débil , una antigonadotropina débil, un inhibidor débil de la esteroidogénesis y un antiestrógeno funcional . [5] [14] [15] [16]

El danazol se descubrió en 1963 y se introdujo para uso médico en 1971. [14] [17] [18] [19] Debido a sus perfiles mejorados de efectos secundarios, particularmente su falta de efectos secundarios masculinizantes, el danazol ha sido reemplazado en gran medida por análogos de la hormona liberadora de gonadotropina (análogos de GnRH) en el tratamiento de la endometriosis. [4]

Usos médicos

El danazol se utiliza principalmente en el tratamiento de la endometriosis . También se ha utilizado, en su mayoría fuera de indicación , para otras indicaciones, a saber, en el tratamiento de la menorragia , la enfermedad fibroquística de la mama , la púrpura trombocitopénica inmunitaria , el síndrome premenstrual , el dolor de mama y el angioedema hereditario . [20] Aunque actualmente no es un tratamiento estándar para la menorragia , el danazol demostró un alivio significativo en mujeres jóvenes con menorragia en un estudio y, debido a la falta de efectos adversos significativos, se propuso como un tratamiento alternativo. [21] El danazol parece ser útil en el tratamiento del lupus eritematoso sistémico . [22]

Formularios disponibles

El danazol viene en forma de cápsulas orales de 50, 100 y 200 mg . [2] Se toma en una dosis de 50 a 400 mg dos o tres veces al día, para un total de 100 a 800 mg por día dependiendo de la indicación. [2]

Contraindicaciones

El danazol está contraindicado durante el embarazo porque tiene el potencial de virilizar los fetos femeninos . Las mujeres que toman danazol deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces para evitar el embarazo si son sexualmente activas . [23]

Dado que el danazol se metaboliza en el hígado , no puede ser utilizado por pacientes con enfermedad hepática y en pacientes que reciben terapia a largo plazo, la función hepática debe ser monitoreada periódicamente. [24]

Efectos secundarios

Los efectos secundarios androgénicos son preocupantes, ya que algunas mujeres que toman danazol pueden experimentar crecimiento de vello no deseado ( hirsutismo ), acné , profundización irreversible de la voz , [4] o perfiles de lípidos en sangre adversos . [23] Además, puede producirse atrofia mamaria y disminución del tamaño de los senos. [4] El medicamento también puede causar sofocos , elevación de las enzimas hepáticas y cambios de humor . [23]

El uso de danazol para la endometriosis se ha relacionado con un mayor riesgo de cáncer de ovario . [25] Los pacientes con endometriosis tienen factores de riesgo específicos para el cáncer de ovario, por lo que esto puede no aplicarse para otros usos. El danazol, como la mayoría de los demás esteroides anabólicos, se ha relacionado con un mayor riesgo de tumores hepáticos . Estos son generalmente benignos . [26]

Farmacología

Farmacodinamia

El danazol posee una farmacología compleja , con múltiples mecanismos de acción . [5] [14] [15] Estos incluyen la unión directa y la activación de los receptores de hormonas sexuales , la inhibición directa de las enzimas involucradas en la esteroidogénesis y la unión directa y la ocupación de las proteínas transportadoras de hormonas esteroides y el consiguiente desplazamiento de las hormonas esteroides de estas proteínas. [4] [5] [14] [15] El fármaco se caracteriza por ser un andrógeno y anabólico débil , un progestágeno débil , una antigonadotropina débil, un inhibidor débil de la esteroidogénesis y un antiestrógeno funcional . [14] [16]

Modulación de los receptores de hormonas esteroides

Se describe que el danazol posee una alta afinidad por el receptor de andrógenos (AR), una afinidad moderada por el receptor de progesterona (PR) y el receptor de glucocorticoides (GR), y una afinidad pobre por el receptor de estrógenos (ER). [4] [5] Como andrógeno, el danazol se describe como débil, siendo aproximadamente 200 veces menos potente que la testosterona en bioensayos . [16] El fármaco puede actuar como agonista y antagonista del PR dependiendo del bioensayo, lo que indica que podría considerarse como un modulador selectivo del receptor de progesterona (SPRM). [5] Aunque la afinidad y la eficacia del danazol en sí en el PR son relativamente bajas, la etisterona, uno de los principales metabolitos del danazol, se describe como un progestágeno débil (y se ha empleado clínicamente como progestágeno), y esto presumiblemente sirve para aumentar la actividad progestágena in vivo del danazol. [8] La actividad del danazol en el RE se considera mínima, aunque en concentraciones muy altas el fármaco puede actuar significativamente como un agonista del RE. [5] Se considera que el danazol actúa significativamente como un agonista del GR y, por lo tanto, como un glucocorticoide . [5] En consecuencia, puede suprimir el sistema inmunológico en dosis suficientes. [5] [14] [16]

Inhibición de las enzimas de esteroidogénesis

Se ha descubierto que el danazol actúa como inhibidor , en distintos grados, de una variedad de enzimas esteroidogénicas , incluidas la enzima de escisión de la cadena lateral del colesterol , la 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa/Δ 5-4 isomerasa , la 17α-hidroxilasa , la 17,20-liasa , la 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa , la 21-hidroxilasa y la 11β-hidroxilasa . [5] También se ha descubierto que es un inhibidor débil de la esteroide sulfatasa (K i = 2,3–8,2 μM), la enzima que convierte la DHEA-SDescripción de herramienta sulfato de dehidroepiandrosteronaen DHEAInformación sobre herramientas sobre dehidroepiandrosteronay sulfato de estrona en estrona (que luego puede transformarse respectivamente en estrona (con androstenediona como intermediario) y estradiol ), [33] aunque otro estudio informó que su inhibición es potente y potencialmente clínicamente relevante. [34] Aunque en contradicción con los datos anteriores, otro estudio encontró que el danazol también inhibe débilmente la aromatasa, con un 44% de inhibición a una concentración de 10 μM. [33]

De acuerdo con su inhibición de la esteroidogénesis , los estudios clínicos han demostrado que el danazol inhibe directa y marcadamente la esteroidogénesis suprarrenal , ovárica y testicular in vivo . [5] Se ha descubierto que la producción enzimática de estradiol , progesterona y testosterona se inhibe específicamente. [5]

Como referencia, las concentraciones circulantes de danazol están en el rango de 2 μM a una dosis de 600 mg/día en mujeres. [5]

Ocupación y regulación negativa de las proteínas transportadoras

Se sabe que el danazol se une a dos proteínas transportadoras de hormonas esteroides: la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG), que se une a los andrógenos y estrógenos ; y la globulina transportadora de corticosteroides (CBG), que se une a la progesterona y al cortisol . [4] [5] La unión del danazol a la SHBG se considera más importante clínicamente. [5] Al ocupar la SHBG y la CBG, el danazol aumenta la proporción de testosterona libre y unida a proteínas plasmáticas , estradiol, progesterona y cortisol. [4] [5] La tabla de la derecha muestra la diferencia en los niveles de testosterona en mujeres premenopáusicas tratadas con danazol. [5]

Como se puede observar, el porcentaje de testosterona libre se triplica en mujeres tratadas con danazol. [5] [35] La capacidad del danazol para aumentar los niveles de testosterona libre sugiere que una parte de sus débiles efectos androgénicos están mediados indirectamente al facilitar la actividad de la testosterona y la dihidrotestosterona a través del desplazamiento de ellas de la SHBG. [5] [35] Sin embargo, además de unirse a la SHBG y ocuparla, el danazol también disminuye la producción hepática de SHBG y, por lo tanto, los niveles de SHBG, por lo que también puede estar involucrada la regulación negativa de la SHBG. [4] [5] Es probable que el danazol disminuya la producción hepática de SHBG al reducir la actividad estrogénica y aumentar la androgénica en el hígado (a medida que los andrógenos y los estrógenos disminuyen y aumentan, respectivamente, la síntesis hepática de SHBG). [36] De acuerdo con la idea de que la supresión de SHBG está involucrada en los efectos androgénicos del danazol, el fármaco tiene efectos androgénicos sinérgicos en lugar de aditivos en combinación con la testosterona en bioensayos (lo que probablemente sea secundario al aumento de los niveles de testosterona libre). [16]

Cabe destacar que la 2-hidroximetiletisterona, un metabolito principal del danazol, circula en concentraciones 5 a 10 veces mayores que las del danazol y es dos veces más potente que el danazol para desplazar la testosterona de la SHBG. [37] Como tal, la mayor parte de la ocupación de la SHBG por el danazol puede deberse en realidad a este metabolito. [37]

Actividad antigonadotrópica

A través de su débil actividad progestágena y androgénica, mediante la activación del PR y AR en la glándula pituitaria , el danazol produce efectos antigonadotrópicos . [5] Aunque no afecta significativamente los niveles basales de hormona luteinizante (LH) y hormona folículo estimulante (FSH) en mujeres premenopáusicas (y por lo tanto no suprime profundamente los niveles de gonadotropina u hormonas sexuales como lo hacen otras antigonadotropinas más fuertes), [38] el fármaco previene el aumento de mitad de ciclo en los niveles de estas hormonas durante el ciclo menstrual . [4] [16] [23] [39] [40] Al hacer esto, suprime los aumentos en los niveles de estrógeno y progesterona en este momento y previene la ovulación . [16] [23] [39] [40]

Mecanismo de acción en la endometriosis

Debido a que el danazol reduce la producción y los niveles de estrógeno, [38] tiene propiedades antiestrogénicas funcionales . [41] La combinación de sus acciones antiestrogénicas, androgénicas y progestágenas o antiprogestágenas causa atrofia del endometrio , lo que alivia los síntomas de la endometriosis. [4] [5] [16] [38] [42]

Efectos en los hombres

En los hombres, se ha descubierto que el danazol inhibe la secreción de gonadotropina y disminuye notablemente los niveles de testosterona, probablemente debido a sus acciones como inhibidor de la esteroidogénesis y antigonadotropina. [43] Sin embargo, incluso en la dosis más alta evaluada (800 mg/día), la espermatogénesis no se vio afectada. [43]

Farmacocinética

La biodisponibilidad del danazol es baja. [7] Además, los niveles circulantes de danazol no aumentan proporcionalmente con el aumento de las dosis, lo que indica que hay una saturación de la biodisponibilidad. [2] Con la administración de una dosis única, se ha descubierto que un aumento de 4 veces en la dosis de danazol aumentó los niveles máximos solo en 1,3 y 2,2 veces y los niveles del área bajo la curva en 1,6 y 2,5 veces en los estados de ayuno y alimentación, respectivamente. [2] Se observaron hallazgos similares para la administración crónica. [2] Se ha descubierto que la ingesta de danazol con alimentos (>30 gramos de grasa) aumenta la biodisponibilidad y los niveles máximos de danazol de 3 a 4 veces con una dosis única y de 2 a 2,5 veces con la administración crónica. [2] Después de la administración de danazol, las concentraciones máximas se producen después de 2 a 8 horas, con una mediana de 4 horas. [2] Los niveles de estado estacionario de danazol se alcanzan después de 6 días de administración dos veces al día. [2] El danazol es lipofílico y puede dividirse en membranas celulares , lo que indica que es probable que se distribuya profundamente en compartimentos tisulares . [2] El volumen de distribución de danazol es de 3,4 L. [7] Se sabe que el danazol se une a las proteínas plasmáticas de la albúmina , SHBG y CBG. [3] [4] [5]

El danazol se metaboliza en el hígado por enzimas como CYP3A4 . [9] [6] Su vida media de eliminación ha variado entre los estudios, pero se ha encontrado que es de 3 a 10 horas después de una dosis única y de 24 a 26 horas con la administración repetida. [9] [2] Los principales metabolitos del danazol son 2-hidroximetiletisterona (también conocida como 2-hidroximetildanazol; formada por CYP3A4 y descrita como inactiva) y etisterona (un progestágeno y andrógeno), [6] [2] [7] [44] y otros metabolitos menores incluyen δ 2 -hidroximetiletisterona, 6β-hidroxi-2-hidroximetiletisterona y δ 1 -6β-hidroxi-2-hidroximetiletisterona. [45] Se han identificado al menos 10 metabolitos diferentes. [2] El danazol se elimina en la orina y las heces , y los dos metabolitos principales en la orina son la 2-hidroximetiletisterona y la etisterona. [2]

Química

El danazol, también conocido como 2,3-isoxazol-17α-etiniltestosterona o como 17α-etiniltestosterona-17β-hidroxiandrost-4-en-[2,3-d]isoxazol, es un esteroide androstano sintético y un derivado de la testosterona y la etisterona (17α-etiniltestosterona). [10] [11] [43] Es específicamente el derivado de la etisterona donde la cetona C3 se reemplaza con una fracción 2,3- isoxazol (es decir, un anillo de isoxazol se fusiona al anillo A en las posiciones C2 y C3). [6] [14] La etisterona es una progestina débil con actividad androgénica débil. [46]

Historia

El danazol fue sintetizado en 1963 por un equipo de científicos de Sterling Winthrop en Rensselaer, Nueva York, por un equipo que incluía a Helmutt Neumann, Gordon Potts, WT Ryan y Frederik W. Stonner. [17] [18] Fue aprobado por la FDA de EE. UU.Información sobre herramientas Estados Unidos La Administración de Alimentos y Medicamentos en 1971 lo reconoció como el primer fármaco del país para tratar específicamente la endometriosis. [14] [19]

Sociedad y cultura

Nombres genéricos

Danazol es el nombre genérico del medicamento y su DCITooltip Nombre común internacional, USANDescripción emergente Nombre adoptado por Estados Unidos, USPInformación sobre herramientas de la Farmacopea de los Estados Unidos, PROHIBICIÓNDescripción emergente Nombre aprobado en Gran Bretaña, flujo de caja descontadoInformación sobre herramientas Denominación Comuna Francesa, DTIInformación sobre herramientas Denominación Comune Italiana, y ENEDescripción emergente Nombre aceptado en japonés. [9] [10] [11] [12] [47] También se le conoce por su nombre de código de desarrollo WIN-17757 . [9] [10] [11] [12] [47]

Nombres de marca

Danazol se comercializa o se ha comercializado con muchas marcas en todo el mundo, incluidas Anargil, Azol, Benzol, Bonzol, Cyclolady, Cyclomen, Danal, Danalol, Danamet, Danamin, Danasin, Danatrol, Danazant, Danazol, Danocrine, Danodiol, Danogen, Danokrin, Danol, Danonice, Danoval, Danzol, Dogalact ( veterinario ), Dorink, Dzol, Ectopal, Elle, Gonablok, Gong Fu Yi Kang, Gynadom, Kodazol, Kupdina, Ladogal, Lozana, Mastodanatrol, Nazol, Norciden, Vabon y Winobanin. [9] [10] [11] [12] [47]

Disponibilidad

El danazol está disponible en Estados Unidos , Europa y en muchas otras partes del mundo. [9] [11] [47]

Investigación

Se ha estudiado el danazol en el tratamiento del cáncer de mama en mujeres, pero produjo tasas de respuesta relativamente bajas , de alrededor del 15 al 20 %. [48] [49]

Se ha investigado el danazol en dosis bajas en el tratamiento del edema macular diabético en un ensayo clínico de fase III . [50] [51]

Estudio prospectivo de fase I/II de 2016 en el que se administraron por vía oral 800 mg al día a 27 pacientes con enfermedades de los telómeros . El criterio de valoración principal de eficacia fue una reducción del 20 % en la tasa anual de desgaste de los telómeros medida. Los efectos tóxicos constituyeron el criterio de valoración principal de seguridad. El estudio se detuvo de forma temprana, después de que se redujera el desgaste de los telómeros en los 12 pacientes que pudieron ser evaluados. Doce de los 27 pacientes alcanzaron el criterio de valoración principal de eficacia, 11 de los cuales aumentaron la longitud de los telómeros a los 24 meses. Se produjeron respuestas hematológicas (criterio de valoración secundario de eficacia) en 10 de los 12 pacientes que pudieron ser evaluados a los 24 meses. Se produjeron niveles elevados de enzimas hepáticas y calambres musculares (efectos adversos conocidos) de grado 2 o menos en el 41 % y el 33 % de los pacientes, respectivamente. [52]

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