La distribución en farmacología es una rama de la farmacocinética que describe la transferencia reversible de un fármaco de un lugar a otro dentro del cuerpo.
Una vez que un fármaco entra en la circulación sistémica por absorción o administración directa, debe distribuirse en los fluidos intersticiales e intracelulares. Cada órgano o tejido puede recibir diferentes dosis del fármaco y el fármaco puede permanecer en los diferentes órganos o tejidos durante un período de tiempo variable. [1] La distribución de un fármaco entre los tejidos depende de la permeabilidad vascular , el flujo sanguíneo regional, el gasto cardíaco y la tasa de perfusión del tejido y la capacidad del fármaco para unirse a las proteínas tisulares y plasmáticas y su solubilidad en lípidos. La distribución del pH también juega un papel importante. El fármaco se distribuye fácilmente en órganos altamente perfundidos como el hígado, el corazón y el riñón. Se distribuye en pequeñas cantidades a través de tejidos menos perfundidos como el músculo, la grasa y los órganos periféricos. El fármaco puede moverse desde el plasma al tejido hasta que se establece el equilibrio (para el fármaco no unido presente en el plasma).
Al analizar la distribución de un fármaco, se debe tener en cuenta el concepto de compartimentación de un organismo. Este concepto se utiliza en el modelado farmacocinético.
Hay muchos factores que afectan la distribución de un fármaco en un organismo, pero Pascuzzo [1] considera que los más importantes son los siguientes: el volumen físico de un organismo, la tasa de eliminación y el grado en que un fármaco se une a las proteínas plasmáticas y/o tejidos.
Este concepto está relacionado con la multicompartimentación. Cualquier fármaco dentro de un organismo actuará como un soluto y los tejidos del organismo actuarán como disolventes . Las diferentes especificidades de los diferentes tejidos darán lugar a diferentes concentraciones del fármaco dentro de cada grupo. Por lo tanto, las características químicas de un fármaco determinarán su distribución dentro de un organismo. Por ejemplo, un fármaco liposoluble tenderá a acumularse en la grasa corporal y los fármacos solubles en agua tenderán a acumularse en los fluidos extracelulares. El volumen de distribución (V D ) de un fármaco es una propiedad que cuantifica la extensión de su distribución. Puede definirse como el volumen teórico que tendría que ocupar un fármaco (si se distribuyera uniformemente), para proporcionar la misma concentración que tiene actualmente en el plasma sanguíneo. Puede determinarse a partir de la siguiente fórmula: Donde: es la cantidad total del fármaco en el cuerpo y es la concentración plasmática del fármaco.
Como el valor de es equivalente a la dosis del fármaco que se ha administrado la fórmula nos muestra que existe una relación inversamente proporcional entre y . Es decir, que cuanto mayor sea menor será y viceversa. Por tanto, se deduce que los factores que aumentan disminuirán . Esto da una indicación de la importancia del conocimiento relativo a la concentración plasmática del fármaco y los factores que la modifican.
Si aplicamos esta fórmula a los conceptos relacionados con la biodisponibilidad, podemos calcular la cantidad de fármaco a administrar para obtener una concentración requerida del mismo en el organismo ( dosis de carga ):
Este concepto es de interés clínico ya que a veces es necesario alcanzar una determinada concentración de un fármaco que se sabe que es óptima para que tenga los efectos requeridos en el organismo (como ocurre si se va a realizar una exploración a un paciente).
La tasa de eliminación de un fármaco estará determinada por la proporción del fármaco que se elimina de la circulación por cada órgano una vez que el fármaco ha sido entregado al órgano a través del suministro de sangre circulante. [1] Este nuevo concepto se basa en ideas anteriores y depende de una serie de factores distintos:
Algunos fármacos tienen la capacidad de unirse a ciertos tipos de proteínas que se encuentran en el plasma sanguíneo. Esto es importante ya que sólo los fármacos que están presentes en el plasma en su forma libre pueden ser transportados a los tejidos. Los fármacos que se unen a las proteínas plasmáticas actúan, por tanto, como un reservorio del fármaco dentro del organismo y esta unión reduce la concentración final del fármaco en los tejidos. La unión entre un fármaco y una proteína plasmática rara vez es específica y suele ser lábil y reversible. La unión implica generalmente enlaces iónicos , enlaces de hidrógeno , fuerzas de Van der Waals y, con menor frecuencia, enlaces covalentes . Esto significa que el enlace entre un fármaco y una proteína puede romperse y el fármaco puede ser reemplazado por otra sustancia (u otro fármaco) y que, independientemente de esto, la unión a la proteína está sujeta a saturación . También existe un equilibrio entre el fármaco libre en el plasma sanguíneo y el unido a las proteínas, lo que significa que la proporción del fármaco unido a las proteínas plasmáticas será estable, independientemente de su concentración total en el plasma.
Estudios in vitro realizados en condiciones óptimas han demostrado que el equilibrio entre la concentración plasmática de un fármaco y su concentración tisular sólo se altera significativamente con tasas de unión a proteínas plasmáticas superiores al 90%. Por encima de estos niveles el fármaco queda "secuestrado", lo que disminuye su presencia en los tejidos hasta en un 50%. Esto es importante cuando se consideran interacciones farmacológicas: la concentración tisular de un fármaco con una tasa de unión a proteínas plasmáticas inferior al 90% no va a aumentar significativamente si ese fármaco es desplazado de su unión a una proteína por otra sustancia. Por otro lado, con tasas de unión superiores al 95% pequeños cambios pueden provocar modificaciones importantes en la concentración tisular de un fármaco. Esto, a su vez, aumentará el riesgo de que el fármaco tenga un efecto tóxico sobre los tejidos.
Las proteínas plasmáticas más importantes son las albúminas , ya que están presentes en concentraciones relativamente altas y se unen fácilmente a otras sustancias. Otras proteínas importantes son las glicoproteínas , las lipoproteínas y, en menor medida, las globulinas .
Por lo tanto, es fácil ver que las condiciones clínicas que modifican los niveles de proteínas plasmáticas (por ejemplo, hipoalbuminemias provocadas por disfunción renal) pueden afectar el efecto y la toxicidad de un fármaco que tiene una tasa de unión con las proteínas plasmáticas superior al 90%.
Los fármacos altamente liposolubles administrados por vía intravenosa o por inhalación se distribuyen inicialmente a los órganos con un alto flujo sanguíneo. Más tarde, los tejidos menos vascularizados pero más voluminosos (como el músculo y la grasa) absorben el fármaco; la concentración plasmática disminuye y el fármaco se retira de estos sitios. Si el sitio de acción del fármaco estaba en uno de los órganos altamente perfundidos, la redistribución da como resultado la terminación de la acción del fármaco. Cuanto mayor sea la liposolubilidad del fármaco, más rápida será su redistribución. Por ejemplo, la acción anestésica del tiopental termina en unos pocos minutos debido a la redistribución. Sin embargo, cuando el mismo fármaco se administra repetidamente o de forma continua durante períodos prolongados, los sitios de baja perfusión y alta capacidad se llenan progresivamente y el fármaco pasa a tener una acción más prolongada.
