La actividad intrínseca ( IA ) y la eficacia se refieren a la capacidad relativa de un complejo fármaco - receptor para producir una respuesta funcional máxima. Esto debe distinguirse de la afinidad , que es una medida de la capacidad del fármaco para unirse a su objetivo molecular, y de la CE50 , que es una medida de la potencia del fármaco y que es proporcional tanto a la eficacia como a la afinidad. Este uso de la palabra "eficacia" fue introducido por Stephenson (1956) [1] para describir la forma en que los agonistas varían en la respuesta que producen, incluso cuando ocupan el mismo número de receptores. Los agonistas de alta eficacia pueden producir la respuesta máxima del sistema receptor mientras ocupan una proporción relativamente baja de los receptores en ese sistema. Existe una distinción entre eficacia y actividad intrínseca. [ se necesita aclaración ]
Los agonistas de menor eficacia no son tan eficaces para producir una respuesta del receptor unido al fármaco, al estabilizar la forma activa del receptor unido al fármaco. Por lo tanto, es posible que no puedan producir la misma respuesta máxima, incluso cuando ocupan toda la población de receptores, ya que la eficiencia de transformación de la forma inactiva del complejo fármaco-receptor al complejo fármaco-receptor activo puede no ser lo suficientemente alta. para evocar una respuesta máxima. Dado que la respuesta observada puede ser inferior al máximo en sistemas sin reserva de receptores de reserva, algunos agonistas de baja eficacia se denominan agonistas parciales. [2] Sin embargo, vale la pena tener en cuenta que estos términos son relativos: incluso los agonistas parciales pueden aparecer como agonistas completos en un sistema o configuración experimental diferente, ya que cuando aumenta el número de receptores, puede haber suficientes complejos fármaco-receptor para se puede producir una respuesta máxima, incluso con una eficacia individualmente baja de transducir la respuesta. En realidad, hay relativamente pocos agonistas completos o antagonistas silenciosos verdaderos ; muchos compuestos generalmente considerados agonistas completos (como DOI ) se describen con mayor precisión como agonistas parciales de alta eficacia, ya que un agonista parcial con una eficacia superior a ≈80-90 % es indistinguible de un agonista completo en la mayoría de los ensayos. De manera similar, muchos antagonistas (como la naloxona ) son en realidad agonistas parciales o agonistas inversos, pero con una eficacia muy baja (menos del 10%). Los compuestos considerados agonistas parciales tienden a tener una eficacia entre este rango. Otro caso está representado por los agonistas silenciosos, [3] que son ligandos que pueden colocar un receptor, típicamente un canal iónico, en un estado desensibilizado con poca o ninguna activación aparente del mismo, formando un complejo que posteriormente puede generar corrientes cuando se trata con un modulador alostérico. [4]
La actividad intrínseca de un agonista de prueba se define como:
RP Stephenson (1925-2004) fue un farmacólogo británico. [6] Históricamente, la eficacia se ha tratado como una constante de proporcionalidad entre la unión del fármaco y la generación de la respuesta biológica. [7] Stephenson definió la eficacia como:
donde es la proporción de receptores unidos a agonistas (dada por la ecuación de Hill ) y es el estímulo al sistema biológico. [8] La respuesta es generada por una función desconocida , que se supone hiperbólica . [8] Podría decirse que este modelo tenía fallas porque no incorporaba el equilibrio entre el receptor unido a agonista inactivado y el receptor unido a agonista activado que se muestra en el modelo de Del Castillo Katz .
Robert F. Furchgott mejoró posteriormente el modelo de Stephenson con la definición de eficacia, e, como
donde es la eficacia intrínseca y es la concentración total de receptores.
Los modelos de eficacia de Stevenson y Furchgott han sido criticados y se han desarrollado muchos más. Los modelos de eficacia se muestran en Bindslev (2008). [9] [10]