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Clostridioides difficile

Clostridioides difficile ( sin. Clostridium difficile ) es una bacteria conocida por causar infecciones diarreicas graves, y también puede causar cáncer de colon . [4] [5] También se conoce como C. difficile o C. diff ( / s iː d ɪ f / ), y es una especie grampositiva de bacteria formadora de esporas . [6] Clostridioides spp. son bacterias anaeróbicas , móviles , ubicuas en la naturaleza y especialmente prevalentes en el suelo. Sus células vegetativas tienen forma de bastón, pleomórficas y se presentan en pares o cadenas cortas. Bajo el microscopio, aparecen como células largas e irregulares (a menudo en forma de baqueta o huso) con un bulto en sus extremos terminales (forma esporas subterminales). Bajo la tinción de Gram , las células de C. difficile son grampositivas y muestran un crecimiento óptimo en agar sangre a temperaturas corporales humanas en ausencia de oxígeno . C. difficile es catalasa y superóxido dismutasa negativa, y produce hasta tres tipos de toxinas: enterotoxina A , citotoxina B y transferasa de Clostridioides difficile. [7] En condiciones de estrés, las bacterias producen esporas que son capaces de tolerar condiciones extremas que las bacterias activas no pueden tolerar. [8]

Clostridioides difficile es un importante patógeno humano emergente ; según los CDC , en 2017 hubo 223.900 casos en pacientes hospitalizados y 12.800 muertes en los Estados Unidos. [9] Aunque C. difficile se conoce comúnmente como un patógeno asociado a hospitales y antibióticos, como máximo un tercio de las infecciones se pueden rastrear hasta la transmisión de una persona infectada en los hospitales, [10] y solo una pequeña cantidad de antibióticos están directamente asociados con un riesgo elevado de desarrollar una infección por C. difficile (CDI), a saber, vancomicina , clindamicina , fluoroquinolonas y cefalosporinas . [11] [12] [13] La mayoría de las infecciones se adquieren fuera de los hospitales, y la mayoría de los antibióticos tienen un riesgo elevado similar de infección a la par con muchos factores de riesgo no antibióticos, como el uso de ablandadores de heces y recibir un enema . [14]

Clostridioides difficile también puede establecerse en el colon humano sin causar enfermedad. [15] Aunque las primeras estimaciones indicaban que C. difficile estaba presente en el 2-5% de la población adulta, [8] investigaciones más recientes indican que la colonización está estrechamente asociada con antecedentes de enfermedades diarreicas no relacionadas, como intoxicación alimentaria o abuso de laxantes . [16] Parece poco probable que las personas sin antecedentes de trastornos gastrointestinales se conviertan en portadores asintomáticos. Se cree que estos portadores son un importante reservorio de infección. [17]

Taxonomía

La especie fue transferida del género Clostridium a Clostridioides en 2016, lo que le dio el binomio Clostridioides difficile . [18] [19] [20] Este nuevo nombre refleja las diferencias taxonómicas entre esta especie y los miembros del género Clostridium , manteniendo al mismo tiempo el nombre común como C. diff . [19] A partir de 2018 , la única otra especie en este nuevo género es Clostridioides mangenotii (anteriormente conocida como Clostridium mangenotii ). [21]

Patógeno humano

Las cepas patógenas de C. difficile producen múltiples toxinas . [22] Las mejor caracterizadas son la enterotoxina ( toxina A de C. difficile ) y la citotoxina ( toxina B de C. difficile ), ambas pueden producir diarrea e inflamación en pacientes infectados ( colitis por C. difficile ), aunque se han debatido sus contribuciones relativas. La diarrea puede variar desde unos pocos días de pérdida de líquido intestinal hasta una colitis pseudomembranosa potencialmente mortal , que se asocia con una inflamación intensa del colon y la formación de pseudomembranas en la superficie de la mucosa intestinal. [8] Esto puede progresar a megacolon tóxico , una forma grave de distensión colónica que puede poner al paciente en riesgo de perforación del colon, sepsis y shock. Las toxinas A y B son glucosiltransferasas que atacan e inactivan la familia Rho de GTPasas . La toxina B (citotoxina) induce la despolimerización de la actina mediante un mecanismo correlacionado con una disminución de la ADP-ribosilación de las proteínas Rho de baja masa molecular que se unen a GTP. [23] También existe una toxina binaria ( toxina AB ), pero su papel en la enfermedad no se comprende completamente. [24]

Otros factores de virulencia incluyen un factor de adhesión que media la unión a las células colónicas humanas y una hialuronidasa . [25] La bacteria también produce el químico para -cresol , que inhibe el crecimiento de otros microbios en su vecindad y le permite superar a la flora intestinal humana normal. [26]

Resistencia a los antimicrobianos

El tratamiento antibiótico de las infecciones por C. diff puede ser difícil, debido tanto a la resistencia a los antibióticos como a factores fisiológicos de la bacteria (formación de esporas, efectos protectores de la pseudomembrana). [8] En 2005 se informó de la aparición de una nueva cepa altamente tóxica de C. difficile , resistente a los antibióticos fluoroquinolónicos , como la ciprofloxacina y la levofloxacina , que se dice que está causando brotes geográficamente dispersos en América del Norte. [27] Los Centros para el Control de Enfermedades de Estados Unidos en Atlanta advirtieron de la aparición de una cepa epidémica con mayor virulencia, resistencia a los antibióticos o ambas. [28] Se ha observado resistencia a otros antibióticos como el metronidazol, la primera opción de fármaco antimicrobiano para tratar la CDI, en hasta el 12% de los aislamientos clínicos, por lo que a medida que continúa el tratamiento con diversos antibióticos, seguirán evolucionando resistencias más diversas y fuertes en las poblaciones de C. difficile , complicando aún más los intentos de un tratamiento eficaz. [29]

La desinfección de superficies en los hospitales también puede ser un desafío ya que las esporas de C. difficile resisten a muchos desinfectantes , [30] incluidas altas concentraciones de lejía . [31]

Transmisión

C. diff teñido con Gram entre otra microflora de una suspensión de muestra fecal de un paciente infectado.

Clostridioides difficile se transmite de persona o animal a persona por vía fecal-oral , y se elimina en las heces. El organismo forma esporas aerotolerantes resistentes al calor que no se eliminan con limpiadores de manos a base de alcohol ni con la limpieza rutinaria de superficies, por lo que estas esporas sobreviven en entornos clínicos durante largos períodos. [32] Cualquier superficie, dispositivo o material (por ejemplo, inodoros, bañeras y termómetros rectales electrónicos) que se contamine con heces puede servir como reservorio para las esporas de C. difficile , y las esporas de C. difficile pueden vivir durante largos períodos de tiempo en las superficies. [33] Debido a esto, la bacteria puede cultivarse en casi cualquier superficie. Una vez que se ingieren las esporas, su resistencia a los ácidos les permite pasar por el estómago ilesas. Germinan y se multiplican en células vegetativas en el colon tras la exposición a los ácidos biliares. En consecuencia, la Organización Mundial de la Salud recomienda el uso de jabón además de soluciones alcohólicas para limitar la propagación de las esporas. [34] Se demostró que la esporulación se redujo significativamente después de la inactivación de la ADN metiltransferasa CamA de C. difficile , [35] lo que aumenta la posibilidad de desarrollar un fármaco que pueda inhibir esta bacteria de manera específica.

La susceptibilidad a la colonización parece ser desencadenada por enfermedades diarreicas, como intoxicación alimentaria , enfermedad de Crohn o abuso de laxantes; las personas sin antecedentes de enfermedades diarreicas que están expuestas a esporas de C. difficile no necesariamente se convertirán en portadoras. [16] Una vez que las personas son colonizadas por C. difficile , siguen siendo portadoras durante escalas de tiempo de un año, pero la abundancia diaria de C. difficile fluctúa considerablemente, fluctuando desde estar por debajo del límite de detección hasta altos niveles de eliminación de un día para otro. Las alteraciones gastrointestinales en los portadores parecen desencadenar períodos de mayor eliminación que pueden ser un factor importante para la transmisión. [ cita requerida ]

Rango de hospedadores

Clostridioides difficile infecta a cerdos, terneros y humanos, y habita en un reservorio natural de suelo, heces de animales domésticos y humanos, aguas residuales, el tracto intestinal humano y carne vendida al por menor. [36]

Un estudio de los CDC de 2015 estimó que C. diff afectó a casi medio millón de estadounidenses y causó 29.000 muertes en 2011. El estudio estimó que el 40% de los casos comenzaron en hogares de ancianos o entornos de atención médica comunitarios, mientras que el 24% ocurrió en hospitales. [37]

Clostridioides difficile es común en el sistema digestivo humano. Sin embargo, es un competidor pobre y a menudo otras bacterias del sistema digestivo le quitan los nutrientes. Como resultado, C. difficile se mantiene en un número manejable. Si la introducción repentina de un antibiótico altera el microbioma, C. difficile puede crecer como resultado de la eliminación de muchos de sus competidores. El período de incubación es de 5 a 10 días, con un rango de 1 día a semanas después del tratamiento con antibióticos para la diarrea asociada a antibióticos. Además, la portación de C. difficile con altos niveles de toxinas es común en niños pequeños, mientras que la enfermedad es rara. La producción de una o incluso ambas toxinas no siempre es suficiente para producir síntomas. [38]

Signos y síntomas

Los síntomas de la infección por C. difficile incluyen diarrea (al menos tres deposiciones blandas al día), deshidratación, dolor abdominal que puede ser intenso, pérdida de apetito y náuseas. [39]

Fisiopatología

C. difficile se transmite por vía oral-fecal y muchas se reproducen a través de esporas. La germinación de estas esporas depende de la capacidad de detectar ácidos biliares primarios en el hígado, como el taurocolato, que son detectados por el receptor germinativo CspC. Los ácidos biliares secundarios pueden inhibir estos procesos en el colon. Las esporas pueden crecer y colonizar el intestino mediante cambios inducidos por antibióticos en la microbiota del huésped. C. difficile secreta enzimas mucolíticas como CWp84 para degradar la mucosa colónica. Estas esporas también son capaces de adherirse a las células del colon. Además, C. difficile es una bacteria móvil que puede cambiar entre las fases móvil y sésil, un proceso regulado por el di-GMP cíclico. Además de eso, C. difficile es capaz de formar biopelículas y señalización de célula a célula. [40] C. difficile a menudo se transfiere de otros pacientes a través de las manos de los trabajadores de la salud o del entorno hospitalario en general y se adquiere al ingerir el patógeno. Las esporas resisten la acidez del estómago y germinan en su forma vegetativa en el intestino delgado. C. difficile puede tener un amplio espectro de manifestaciones clínicas, desde asintomáticas hasta colitis grave y muerte. [41] Como tal, C. difficile es la infección sanitaria más prevalente en los EE. UU., lo que plantea graves riesgos para la salud y costos de atención sustanciales. [42]

Respuesta inmune del huésped

Las toxinas A (TcdA) y B (TcdB) secretadas por C. difficile contienen antígenos inmunogénicos que son reconocidos por anticuerpos y células T. Sin embargo, los niveles de anticuerpos IgG anti-TcdA y -TcdB no han podido discriminar a individuos sanos de pacientes con infección por C. difficile , lo que significa que tienen un uso clínico limitado. [43] [44] Trabajos recientes han demostrado que estas toxinas también son reconocidas por las células T CD4+ auxiliares, predominantemente por las células auxiliares Th 17 , que son importantes para mantener un entorno intestinal saludable, aunque en pacientes con infección grave estas células están dañadas. [45] Curiosamente, los individuos con infección grave por C. difficile tenían significativamente más células T específicas de toxina en comparación con aquellos con infección leve, lo que indica que las células T desempeñan un papel clave en la lucha contra esta infección. Esta respuesta inmune puede desregular aún más la expresión de microARN . [46] Esto se evidencia además por la recuperación de las células Th17 específicas de toxina y la expresión de microARN después del trasplante de microbiota fecal de pacientes con enfermedad grave. [46] [47] Nuevos hallazgos muestran que la pérdida de interleucina-10 corresponde a niveles más altos de interleucina-22, que se ha demostrado que es importante en la respuesta del huésped a una infección por C. difficile. Por lo tanto, la deficiencia de IL-10 puede aumentar la defensa del huésped contra el patógeno. Esto podría ser de particular interés en futuras investigaciones para tratamientos. [48]

Diagnóstico

La infección por C. difficile suele sospecharse por la presencia de diarrea maloliente, pero esto no confirma si el paciente tiene una CDI. Para confirmar una CDI, un ensayo de citotoxina detecta la citotoxicidad de la toxina B (ToxB) de la célula en el eluido fecal. La presencia de la toxina de C. difficile se confirma mediante la neutralización del efecto citotóxico por parte de los anticuerpos antitoxina. Las cepas de C. difficile también se pueden cultivar antes de realizar un ensayo de citotoxina. Estos cultivos detectan la cepa de C. difficile que puede producir toxinas. [49] Sin embargo, estos inmunoensayos enzimáticos se utilizan más ampliamente debido a su rápida respuesta, bajo costo y simplicidad. Además, muestran una sensibilidad menor que los cultivos de heces toxigénicas. Los ensayos de PCR tienen un tiempo de respuesta más corto y un rango de sensibilidad más alto que el cultivo de heces toxigénicas. El uso de un ensayo basado en PCR ayuda a evitar la detección de pacientes asintomáticos. [41]

Tratamiento

Los pacientes que reciben tratamiento con antibióticos cuando comienzan los síntomas deben dejar de tomarlos, si es posible. Esta interrupción en la terapia antibiótica a veces puede llevar a la resolución espontánea de los síntomas. Los pacientes que no responden a la interrupción de los antibióticos de amplio espectro necesitarán ser tratados con antibióticos capaces de matar las esporas de C. difficile . Las infecciones primarias se tratan típicamente con vancomicina, con una dosis habitual de 125 mg cada 6 horas. [50] El régimen de vancomicina ha reemplazado el uso tradicional de metronidazol debido a su mayor eficacia, perfil de seguridad y menores tasas de recurrencia. En pacientes que no pueden tolerar la vancomicina, la fidaxomicina es una opción aceptable con una eficacia similar e incluso menores tasas de recurrencia que la vancomicina. [51] En casos de CDI fulminante, se sugiere terapia adyuvante con metronidazol parenteral más vancomicina o fidaxomicina oral. [52]

Aproximadamente entre el 15 y el 30 % [53] de los pacientes que completan con éxito el tratamiento de la infección primaria con metronidazol o vancomicina experimentarán una recaída . Alrededor del 40 % de estos pacientes seguirán teniendo una infección recurrente por C. difficile . La primera recaída de C. difficile suele tratarse con el mismo antibiótico utilizado para tratar la infección primaria. Cualquier infección posterior no debe tratarse con metronidazol. Ocasionalmente, un tratamiento estándar de 10 días con vancomicina oral no funcionará. En estos casos, una reducción gradual de la dosis de vancomicina es el tratamiento preferido. Los pacientes toman dosis decrecientes de vancomicina durante un período de hasta 3 meses, dependiendo de la gravedad de la infección. [39]

Cada recaída posterior de C. difficile tiende a ser más grave que las infecciones anteriores. El tratamiento a largo plazo con reducción gradual de la dosis de vancomicina complementado con probióticos, especialmente Saccharomyces boulardii , se asocia con una mayor tasa de éxito. [54]

Después de tres recaídas, los pacientes pueden ser tratados con fidaxomicina oral , un antibiótico de espectro reducido. La dosis habitual es de 200 mg dos veces al día por vía oral durante 10 días. Se considera que la fidaxomicina es superior a la vancomicina para la CDI grave. [55] La principal desventaja del tratamiento con fidaxomicina es el costo de la medicación. Un tratamiento de 10 días puede costar hasta US$3500. [ cita requerida ] Cuando un paciente se está deteriorando o progresando a una enfermedad grave y complicada, merece la pena considerar la adición de tigeciclina intravenosa. [56] [57] Los pacientes con alto riesgo de recaída también pueden beneficiarse de la adición del anticuerpo monoclonal bezlotoxumab al tratamiento estándar. [58]

Los pacientes que no responden a la terapia antibiótica tradicional pueden ser elegibles para un trasplante de microbiota fecal (FMT). Los proveedores de atención médica pueden transferir heces de una persona sana al colon de un paciente con CDI recurrente. Este proceso es el tratamiento más exitoso para CDI grave con una tasa de curación de alrededor del 93%. También se ha descubierto que los trasplantes de materia fecal son una opción de tratamiento eficaz y segura para niños y adultos jóvenes. [59] Las tasas de recurrencia de CDI en pacientes tratados con un FMT son generalmente bajas, alrededor del 19%, lo que lo hace muy eficaz para tratar casos crónicos de CDI. Sin embargo, en algunos casos, los brotes de enfermedad inflamatoria intestinal son un posible efecto secundario del tratamiento. [60] El estado del sistema inmunológico del huésped es importante al considerar el éxito de los tratamientos basados ​​en la microbiota para eliminar la infección. [61] Se desconocen los efectos a largo plazo del FMT, ya que el procedimiento solo ha sido aprobado por la FDA para CDI recurrente desde 2013 y se han realizado relativamente pocos procedimientos. Si el trasplante no es una opción, la extirpación de la parte infectada del colon puede curar la CDI. [55] [39]

La predicción de la recurrencia de C. difficile ha sido de gran interés, pero no ha habido consenso sobre los factores de riesgo significativamente asociados. [62]

Prevención

La infección por C. difficile se transmite por vía fecal-oral a través de la ingestión y de esporas resistentes a los ácidos. La higiene de manos adecuada de los trabajadores sanitarios es vital para eliminar las esporas, lo que incluye lavarse bien las manos con agua tibia y jabón. Además, el aislamiento de los pacientes con diarrea aguda puede prevenir la propagación de esporas dentro del hospital. [63] Otra forma de prevenir las CDI es usar equipo de protección personal cuando se interactúa con pacientes con C. difficile. Además, la transmisión de CDI se puede prevenir mediante la desinfección ambiental diaria con esporicidas en las habitaciones de los pacientes. Además, la reducción de la duración de la terapia con antibióticos disminuye las tasas de CDI en los hospitales. [64]

Presiones

En 2005, el análisis molecular permitió identificar el tipo de cepa de C. difficile caracterizado como grupo BI mediante análisis de endonucleasas de restricción , como tipo norteamericano de campo pulsado NAP1 mediante electroforesis en gel de campo pulsado y como ribotipo 027; la terminología diferente refleja las técnicas predominantes utilizadas para la tipificación epidemiológica. Esta cepa se conoce como C. difficile BI/NAP1/027. [49]

A partir de 2016, la cepa NAP1 ha sido reemplazada por cepas nuevas en algunas áreas de Columbia Británica. Estas cepas nuevas incluyen NAP2 y NAP4, y algunas cepas que no tienen una designación NAP. La frecuencia de estas cepas nuevas aumentó de 2008 a 2013 en una región estudiada, desplazando a las bacterias NAP1 originalmente más comunes y reconocibles. [65]

Dos cepas, los ribotipos RT078 y RT027, pueden vivir con bajas concentraciones del azúcar trehalosa ; ambas cepas se volvieron más comunes después de que la trehalosa se introdujera como aditivo alimentario a principios de la década de 2000, aumentando así la ingesta dietética de trehalosa. [66]

Genoma

En 2005, el Instituto Sanger del Reino Unido publicó la primera secuencia completa del genoma de una cepa de C. difficile . Se trataba de la cepa 630, una cepa virulenta y resistente a múltiples fármacos aislada en Suiza en 1982. Los científicos del Instituto Sanger han secuenciado los genomas de unos 30 aislamientos de C. difficile utilizando tecnologías de secuenciación de última generación de 454 Life Sciences e Illumina . [67]

En 2005, investigadores de la Universidad McGill de Montreal secuenciaron el genoma de la cepa de Quebec de C. difficile , altamente virulenta , utilizando tecnología de secuenciación de ultra alto rendimiento. Las pruebas implicaron realizar 400.000 reacciones de secuenciación paralela de ADN del genoma de la bacteria, que había sido fragmentado para su secuenciación. Estas secuencias se ensamblaron computacionalmente para formar una secuencia completa del genoma. [27] [68]

En 2012, científicos de la Universidad de Oxford secuenciaron genomas de C. difficile de 486 casos surgidos durante cuatro años en Oxfordshire utilizando tecnologías de secuenciación de próxima generación de Illumina. [69]

Epigenoma

Clostridioides difficile tiene un epigenoma muy diverso, con 17 motivos de metilación de alta calidad informados hasta el momento, la mayoría pertenecientes al tipo 6mA. Se ha demostrado que la metilación en uno de estos motivos (CAAAA A) afecta la esporulación, un paso clave en la transmisión de la enfermedad por C. difficile , así como la longitud celular, la formación de biopelículas y la colonización del huésped. [35]

Bacteriófago

Se han aislado al menos ocho bacteriófagos principalmente templados de C. difficile , cuyo tamaño de genoma varía de aproximadamente 30 a aproximadamente 60 kbp . [70] Las cepas de C. difficile derivadas tanto del medio ambiente como de la clínica   tienen un conjunto diverso y prevalente de profagos . [70]

Etimología y pronunciación

Referencias

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