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Clostridioides difficile

Clostridioides difficile ( sin. Clostridium difficile ) es una bacteria conocida por causar infecciones diarreicas graves y también puede causar cáncer de colon. [4] [5] También se conoce como C. difficile , o C. diff ( / s iː d ɪ f / ), y es una especie Gram-positiva de bacteria formadora de esporas . [6] Clostridioides spp. Son bacterias anaeróbicas , móviles , ubicuas en la naturaleza y especialmente frecuentes en el suelo. Sus células vegetativas tienen forma de bastón, son pleomórficas y se presentan en pares o en cadenas cortas. Bajo el microscopio, aparecen como células largas e irregulares (a menudo en forma de muslo o de huso) con un bulto en sus extremos terminales (forma esporas subterminales). Bajo la tinción de Gram , las células de C. difficile son Gram positivas y muestran un crecimiento óptimo en agar sangre a la temperatura del cuerpo humano en ausencia de oxígeno . C. difficile es catalasa y superóxido dismutasa negativas y produce hasta tres tipos de toxinas: enterotoxina A , citotoxina B y Clostridioides difficile transferasa. [7] En condiciones de estrés, las bacterias producen esporas que pueden tolerar condiciones extremas que las bacterias activas no pueden tolerar. [8]

Clostridioides difficile es un importante patógeno humano emergente ; Según los CDC , en 2017 hubo 223.900 casos en pacientes hospitalizados y 12.800 muertes en Estados Unidos. [9] Aunque C. difficile se conoce comúnmente como un patógeno hospitalario y asociado a antibióticos, como máximo un tercio de las infecciones pueden atribuirse a la transmisión de una persona infectada en los hospitales, [10] y sólo una pequeña cantidad de antibióticos están directamente asociados con un riesgo elevado de desarrollar una infección por C. difficile (ICD), a saber, vancomicina , clindamicina , fluoroquinolonas y cefalosporinas . [11] [12] [13] La mayoría de las infecciones se adquieren fuera de los hospitales, y la mayoría de los antibióticos tienen un riesgo elevado similar de infección a la par con muchos factores de riesgo no antibióticos, como el uso de ablandadores de heces y recibir un enema . [14]

Clostridioides difficile también puede establecerse en el colon humano sin causar enfermedad. [15] Aunque las primeras estimaciones indicaron que C. difficile estaba presente en entre el 2% y el 5% de la población adulta, [8] investigaciones más recientes indican que la colonización está estrechamente asociada con antecedentes de enfermedades diarreicas no relacionadas, como intoxicación alimentaria o abuso de laxantes . [16] Parece poco probable que las personas sin antecedentes de trastornos gastrointestinales se conviertan en portadores asintomáticos. Se cree que estos portadores son un importante reservorio de infección. [17]

Taxonomía

La especie fue transferida del género Clostridium a Clostridioides en 2016, dándole así el binomio Clostridioides difficile . [18] [19] [20] Este nuevo nombre refleja las diferencias taxonómicas entre esta especie y los miembros del género Clostridium , manteniendo el nombre común como C. diff . [21] A partir de 2018 , la única otra especie en este nuevo género es Clostridioides mangenotii (anteriormente conocido como Clostridium mangenotii ). [22]

Patógeno humano

Las cepas patógenas de C. difficile producen múltiples toxinas . [23] Las mejor caracterizadas son la enterotoxina ( toxina A de C. difficile ) y la citotoxina ( toxina B de C. difficile ), las cuales pueden producir diarrea e inflamación en pacientes infectados ( colitis por C. difficile ), aunque sus contribuciones relativas han sido debatido. La diarrea puede variar desde unos pocos días de pérdida de líquido intestinal hasta una colitis pseudomembranosa potencialmente mortal , que se asocia con una intensa inflamación del colon y la formación de pseudomembranas en la superficie de la mucosa intestinal. [8] Esto puede progresar a megacolon tóxico , una forma grave de distensión del colon que puede poner al paciente en riesgo de perforación del colon, sepsis y shock. Las toxinas A y B son glucosiltransferasas que atacan e inactivan la familia Rho de GTPasas . La toxina B (citotoxina) induce la despolimerización de la actina mediante un mecanismo correlacionado con una disminución en la ribosilación de ADP de las proteínas Rho de unión a GTP de bajo peso molecular. [24] También existe una toxina binaria ( toxina AB ), pero su papel en la enfermedad no se comprende completamente. [25]

Los factores de virulencia adicionales incluyen un factor de adhesión que media la unión a las células del colon humano y una hialuronidasa . [26] La bacteria también produce la sustancia química para -cresol , que inhibe el crecimiento de otros microbios en su vecindad y le permite superar la flora intestinal humana normal. [27]

Resistencia antimicrobiana

El tratamiento con antibióticos de las infecciones por C. diff puede resultar difícil, debido tanto a la resistencia a los antibióticos como a factores fisiológicos de la bacteria (formación de esporas, efectos protectores de la pseudomembrana). [8] En 2005 se informó sobre la aparición de una nueva cepa altamente tóxica de C. difficile , resistente a los antibióticos fluoroquinolonas , como la ciprofloxacina y la levofloxacina , que se dice que causa brotes geográficamente dispersos en América del Norte. [28] Los Centros de EE. UU . Para el Control de Enfermedades de Atlanta advirtió sobre la aparición de una cepa epidémica con mayor virulencia, resistencia a los antibióticos o ambas. [29] Se ha observado resistencia a otros antibióticos como el metronidazol, el fármaco antimicrobiano de primera elección para el tratamiento de la ICD, en hasta un 12% de los aislados clínicos, por lo que a medida que continúe el tratamiento con diversos antibióticos, seguirán evolucionando resistencias más diversas y más fuertes. en poblaciones de C. difficile , lo que complica aún más los intentos de lograr un tratamiento eficaz. [30]

Desinfectar superficies en hospitales también puede ser un desafío, ya que las esporas de C. difficile resisten muchos desinfectantes , [31] incluidas altas concentraciones de lejía . [32]

Transmisión

C. diff teñida de Gram , entre otras microfloras, de una suspensión de muestra fecal de un paciente infectado.

Clostridioides difficile se transmite de persona o animal a persona por vía fecal-oral , eliminada en las heces. El organismo forma esporas resistentes al calor y tolerantes al aire que no mueren con limpiadores de manos a base de alcohol ni con la limpieza rutinaria de superficies; por lo tanto, estas esporas sobreviven en entornos clínicos durante largos períodos. [33] Cualquier superficie, dispositivo o material (p. ej., inodoros, bañeras y termómetros rectales electrónicos) que se contamine con heces puede servir como reservorio para las esporas de C. difficile , y las esporas de C. difficile pueden vivir durante largos períodos. del tiempo en las superficies. [34] Debido a esto, la bacteria se puede cultivar en casi cualquier superficie. Una vez que se ingieren las esporas, su resistencia a los ácidos les permite pasar ilesas por el estómago. Germinan y se multiplican en células vegetativas en el colon tras la exposición a los ácidos biliares. En consecuencia, la Organización Mundial de la Salud recomienda el uso de jabón además de soluciones alcohólicas para limitar la propagación de las esporas. [35] Se demostró que la esporulación se reduce significativamente después de la inactivación de la ADN metiltransferasa CamA de C. difficile , [36] lo que plantea la posibilidad de desarrollar un fármaco que pueda inhibir esta bacteria de una manera específica.

La susceptibilidad a la colonización parece desencadenarse por enfermedades diarreicas, como la intoxicación alimentaria , la enfermedad de Crohn o el abuso de laxantes; Las personas sin antecedentes de enfermedades diarreicas que están expuestas a esporas de C. difficile no necesariamente se convertirán en portadoras. [16] Una vez que las personas son colonizadas por C. difficile , siguen siendo portadores durante escalas de tiempo de un año, pero la abundancia diaria de C. difficile fluctúa considerablemente, desde estar por debajo del límite de detección hasta altos niveles de eliminación. de un día para el otro. Las alteraciones gastrointestinales en los portadores parecen desencadenar períodos de mayor eliminación, lo que puede ser un factor importante para la transmisión. [ cita necesaria ]

rango de host

Clostridioides difficile infecta a cerdos, terneros y humanos, y habita en un reservorio natural de suelo, heces de animales domésticos y humanos, aguas residuales, tracto intestinal humano y carne al por menor. [37]

Un estudio de los CDC de 2015 estimó que C. diff afligió a casi medio millón de estadounidenses y causó 29.000 muertes en 2011. El estudio estimó que el 40% de los casos comenzaron en hogares de ancianos o entornos comunitarios de atención médica, mientras que el 24% ocurrieron en hospitales. [38]

Clostridioides difficile es común en el sistema digestivo humano. Sin embargo, es un mal competidor y, a menudo, otras bacterias del sistema digestivo lo superan en nutrientes. Como resultado, C. difficile se mantiene en un número manejable. Si la introducción repentina de un antibiótico altera el microbioma, C. difficile puede crecer como resultado de la eliminación de muchos de sus competidores. El período de incubación es de 5 a 10 días, con un rango de 1 día a semanas después del tratamiento con antibióticos para la diarrea asociada a antibióticos. Además, el transporte de C. difficile con altos niveles de toxinas es común en niños pequeños, mientras que la enfermedad es rara. La producción de una o incluso ambas toxinas no siempre es suficiente para producir síntomas. [39]

Signos y síntomas

Los síntomas de la infección por C. difficile incluyen: diarrea (al menos tres deposiciones sueltas al día), deshidratación, dolor abdominal que puede ser intenso, pérdida de apetito y náuseas. [40]

Respuesta inmune del huésped

Las toxinas A (TcdA) y B (TcdB) secretadas por C. difficile contienen antígenos inmunogénicos que son reconocidos por anticuerpos y células T. Sin embargo, los niveles de anticuerpos IgG anti-TcdA y -TcdB no han podido discriminar entre individuos sanos y pacientes con infección por C. difficile , lo que significa que tienen un uso clínico limitado. [41] [42] Trabajos recientes han demostrado que estas toxinas también son reconocidas por las células T CD4+ colaboradoras, predominantemente por las células colaboradoras Th 17 , que son importantes para mantener un ambiente intestinal saludable, aunque en pacientes con infección grave estas células están deterioradas . . [43] Curiosamente, las personas con infección grave por C. difficile tenían significativamente más células T específicas de toxina en comparación con aquellos con infección leve, lo que indica que las células T están desempeñando un papel clave en la lucha contra esta infección. Esta respuesta inmune puede desregular aún más la expresión de microARN . [44] Esto se evidencia aún más por la recuperación de las células Th17 específicas de la toxina y la expresión de microARN después del trasplante de microbiota fecal de pacientes con enfermedad grave. [44] [45]

Tratamiento

Los pacientes que reciben tratamiento con antibióticos cuando comienzan los síntomas deben dejar de tomarlos, si es posible. Esta interrupción de la terapia con antibióticos a veces puede conducir a la resolución espontánea de los síntomas. Los pacientes que no responden al cese de los antibióticos de amplio espectro deberán ser tratados con antibióticos capaces de matar las esporas de C. difficile . Las infecciones primarias suelen tratarse con vancomicina, con una dosis habitual de 125 mg cada 6 horas. [46] El régimen de vancomicina ha reemplazado el uso tradicional de metronidazol debido a su mayor eficacia, perfil de seguridad y menores tasas de recurrencia. En pacientes que no toleran la vancomicina, la fidaxomicina es una opción aceptable con eficacia similar y tasas de recurrencia incluso más bajas que la vancomicina. [47] En casos de ICD fulminante, se sugiere la terapia adyuvante con metronidazol parenteral más vancomicina o fidaxomicina oral. [48]

Aproximadamente el 15-30% [49] de los pacientes que completan con éxito el tratamiento de la infección primaria con metronidazol o vancomicina experimentarán una recaída . Alrededor del 40% de estos pacientes seguirán teniendo infección recurrente por C. difficile . La primera recaída de C. difficile suele tratarse con el mismo antibiótico utilizado para tratar la infección primaria. Cualquier infección posterior no debe tratarse con metronidazol. En ocasiones, un tratamiento estándar de vancomicina oral de 10 días no funcionará. En estos casos, el tratamiento preferido es una reducción gradual de vancomicina. Los pacientes toman dosis decrecientes de vancomicina durante un período de hasta 3 meses, según la gravedad de la infección. [40]

Cada recaída posterior de C. difficile tiende a ser más grave que las infecciones anteriores. El tratamiento a largo plazo con una reducción gradual de vancomicina complementada con probióticos, especialmente Saccharomyces boulardii , se asocia con una mayor tasa de éxito. [50]

Después de tres recaídas, los pacientes pueden ser tratados con fidaxomicina oral , un antibiótico de espectro reducido. La dosis habitual es de 200 mg dos veces al día por vía oral durante 10 días. Se considera que la fidaxomicina es superior a la vancomicina para la ICD grave. [51] La principal desventaja del tratamiento con fidaxomicina es el costo de la medicación. Un curso de 10 días puede costar hasta 3500 dólares estadounidenses. [ cita necesaria ] Cuando un paciente se deteriora o progresa hacia una enfermedad grave y complicada, la adición de tigeciclina intravenosa merece consideraciones. [52] [53] Los pacientes con alto riesgo de recaída también pueden beneficiarse de la adición del anticuerpo monoclonal bezlotoxumab al tratamiento estándar. [54]

Los pacientes que no responden a la terapia antibiótica tradicional pueden ser elegibles para un trasplante de microbiota fecal (FMT). Los proveedores de atención médica pueden transferir heces de una persona sana al colon de un paciente con CDI recurrente. Este proceso es el tratamiento más exitoso para la ICD grave con una tasa de curación de alrededor del 93%. Las tasas de recurrencia de CDI en pacientes tratados con FMT son generalmente bajas, alrededor del 19%, lo que lo hace muy eficaz en el tratamiento de casos crónicos de CDI. Sin embargo, en algunos casos, los brotes de enfermedad inflamatoria intestinal son un posible efecto secundario del tratamiento. [55] Se desconocen los efectos a largo plazo del FMT, ya que el procedimiento solo ha sido aprobado por la FDA para la ICD recurrente desde 2013 y se han realizado relativamente pocos procedimientos. Si el trasplante no es una opción, la extirpación de la parte infectada del colon puede curar la CDI. [51] [40]

Presiones

En 2005, el análisis molecular condujo a la identificación del tipo de cepa de C. difficile caracterizada como grupo BI mediante análisis de endonucleasas de restricción , como NAP1 de campo pulsado norteamericano mediante electroforesis en gel de campo pulsado y como ribotipo 027; la diferente terminología refleja las técnicas predominantes utilizadas para la tipificación epidemiológica. Esta cepa se conoce como C. difficile BI/NAP1/027. [56]

A partir de 2016, la cepa NAP1 ha sido reemplazada por cepas nuevas en algunas áreas de Columbia Británica. Estas nuevas cepas incluyen NAP2 y NAP4, y algunas cepas que no tienen una designación NAP. La frecuencia de estas nuevas cepas aumentó de 2008 a 2013 en una región estudiada, desplazando a la bacteria NAP1 originalmente más común y reconocible. [57]

Dos cepas, los ribotipos RT078 y RT027, pueden vivir con bajas concentraciones del azúcar trehalosa ; Ambas cepas se volvieron más comunes después de que se introdujo la trehalosa como aditivo alimentario a principios de la década de 2000, aumentando así la ingesta dietética de trehalosa. [58]

genoma

La primera secuencia genómica completa de una cepa de C. difficile fue publicada en 2005 por el Instituto Sanger del Reino Unido. Se trataba de la cepa 630, una cepa virulenta y resistente a múltiples medicamentos aislada en Suiza en 1982. Los científicos del Instituto Sanger han secuenciado genomas de aproximadamente 30 aislados de C. difficile utilizando tecnologías de secuenciación de próxima generación de 454 Life Sciences e Illumina . [59]

Investigadores de la Universidad McGill de Montreal secuenciaron el genoma de la cepa altamente virulenta de Quebec de C. difficile en 2005 utilizando tecnología de secuenciación de rendimiento ultraalto. Las pruebas implicaron realizar 400.000 reacciones de secuenciación paralela de ADN del genoma de la bacteria, que había sido fragmentado para su secuenciación. Estas secuencias se ensamblaron computacionalmente para formar una secuencia genómica completa. [28] [60]

En 2012, científicos de la Universidad de Oxford secuenciaron genomas de C. difficile de 486 casos que surgieron durante cuatro años en Oxfordshire utilizando tecnologías de secuenciación de próxima generación de Illumina. [61]

Epigenoma

Clostridioides difficile tiene un epigenoma muy diverso, con 17 motivos de metilación de alta calidad informados hasta ahora, la mayoría pertenecientes al tipo 6 mA. Se demostró que la metilación en uno de estos motivos, CAAAA A, afecta la esporulación, un paso clave en la transmisión de la enfermedad por C. difficile , así como la longitud celular, la formación de biopelículas y la colonización del huésped. [36]

Bacteriófago

Se han aislado al menos ocho bacteriófagos, principalmente de zonas templadas, de C. difficile , cuyo tamaño del genoma oscila entre aproximadamente 30 y aproximadamente 60 kpb . [62] Las cepas de C. difficile derivadas tanto del entorno como de la clínica   llevan un conjunto diverso y prevalente de profagos . [62]

Etimología y pronunciación

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