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Superóxido dismutasa

La superóxido dismutasa ( SOD , EC 1.15.1.1) es una enzima que cataliza alternativamente la dismutación (o partición) del superóxido ( O−
2) radical en oxígeno molecular ordinario (O 2 ) y peróxido de hidrógeno ( H
2oh
2). El superóxido se produce como subproducto del metabolismo del oxígeno y, si no se regula, causa muchos tipos de daño celular. [2] El peróxido de hidrógeno también es dañino y es degradado por otras enzimas como la catalasa . Por tanto, la SOD es una importante defensa antioxidante en casi todas las células vivas expuestas al oxígeno. Una excepción es Lactobacillus plantarum y los lactobacilos relacionados , que utilizan un mecanismo diferente para prevenir el daño del O reactivo.−
2.

Reacción química

Las SOD catalizan la desproporción del superóxido:

2H+
+ 2O−
2→ O
2+ H
2oh
2

De esta manera, oh−
2se convierte en dos especies menos dañinas.

La forma general, aplicable a todas las diferentes formas de SOD coordinadas con metales, se puede escribir de la siguiente manera:

Las reacciones mediante las cuales la dismutación de superóxido catalizada por SOD para Cu, Zn SOD se pueden escribir de la siguiente manera:

donde M = Cu (n=1); Mn (n=2); Fe (n=2); Ni (n=2) sólo en procariotas.

En una serie de reacciones de este tipo, el estado de oxidación y la carga del catión metálico oscilan entre n y n+1: +1 y +2 para el Cu, o +2 y +3 para los demás metales.

Tipos

General

Irwin Fridovich y Joe McCord de la Universidad de Duke descubrieron la actividad enzimática de la superóxido dismutasa en 1968. [3] Las SOD se conocían anteriormente como un grupo de metaloproteínas con función desconocida; por ejemplo, CuZnSOD se conocía como eritrocupreína (o hemocupreína o citocupreína) o como fármaco antiinflamatorio veterinario "Orgoteína". [4] Asimismo, Brewer (1967) identificó una proteína que más tarde se conoció como superóxido dismutasa como una indofenol oxidasa mediante el análisis de proteínas de geles de almidón utilizando la técnica de fenazina-tetrazolio. [5]

Hay tres familias principales de superóxido dismutasa, según el pliegue de la proteína y el cofactor metálico : el tipo Cu/Zn (que se une tanto al cobre como al zinc ), los tipos Fe y Mn (que se unen al hierro o al manganeso ) y el tipo Ni. (que une el níquel ).

En las plantas superiores, las isoenzimas de SOD se han localizado en diferentes compartimentos celulares. Mn-SOD está presente en mitocondrias y peroxisomas . Fe-SOD se ha encontrado principalmente en cloroplastos pero también se ha detectado en peroxisomas, y CuZn-SOD se ha localizado en citosol , cloroplastos, peroxisomas y apoplastos . [14] [15]

Humano

Tres formas de superóxido dismutasa están presentes en los humanos, en todos los demás mamíferos y en la mayoría de los cordados . La SOD1 se encuentra en el citoplasma , la SOD2 en las mitocondrias y la SOD3 es extracelular . El primero es un dímero (consta de dos unidades), mientras que los demás son tetrámeros (cuatro subunidades). SOD1 y SOD3 contienen cobre y zinc, mientras que SOD2, la enzima mitocondrial, tiene manganeso en su centro reactivo. Los genes están ubicados en los cromosomas 21, 6 y 4, respectivamente (21q22.1, 6q25.3 y 4p15.3-p15.1).

Plantas

En las plantas superiores , las enzimas superóxido dismutasa (SOD) actúan como antioxidantes y protegen los componentes celulares de la oxidación por especies reactivas de oxígeno (ROS). [18] Las ROS pueden formarse como resultado de sequías, lesiones, herbicidas y pesticidas, ozono, actividad metabólica de las plantas, deficiencias de nutrientes, fotoinhibición, temperatura sobre y bajo tierra, metales tóxicos y rayos UV o gamma. [19] [20] Para ser específicos, el O 2 molecular se reduce a O−
2(un ROS llamado superóxido) cuando absorbe un electrón excitado liberado de compuestos de la cadena de transporte de electrones. Se sabe que el superóxido desnaturaliza las enzimas, oxida los lípidos y fragmenta el ADN. [19] Las SOD catalizan la producción de O 2 y H
2oh
2de superóxido ( O−
2), lo que da como resultado reactivos menos dañinos.

Cuando se aclimata a niveles elevados de estrés oxidativo, las concentraciones de SOD generalmente aumentan con el grado de las condiciones de estrés. La compartimentación de diferentes formas de SOD en toda la planta hace que contrarresten el estrés de forma muy eficaz. Hay tres clases bien conocidas y estudiadas de coenzimas metálicas SOD que existen en las plantas. Primero, las SOD de Fe constan de dos especies, un homodímero (que contiene entre 1 y 2 g de Fe) y un tetrámero (que contiene entre 2 y 4 g de Fe). Se cree que son las metaloenzimas SOD más antiguas y se encuentran tanto en procariotas como en eucariotas. Las SOD de Fe se localizan más abundantemente dentro de los cloroplastos de las plantas, donde son autóctonas. En segundo lugar, las SOD de Mn consisten en especies de homodímero y homotetrámero, cada una de las cuales contiene un solo átomo de Mn (III) por subunidad. Se encuentran predominantemente en mitocondrias y peroxisomas. En tercer lugar, las SOD de Cu-Zn tienen propiedades eléctricas muy diferentes a las de las otras dos clases. Estos se concentran en el cloroplasto , el citosol y en algunos casos el espacio extracelular. Tenga en cuenta que las SOD de Cu-Zn brindan menos protección que las SOD de Fe cuando se localizan en el cloroplasto. [18] [19] [20]

bacterias

Los glóbulos blancos humanos utilizan enzimas como la NADPH oxidasa para generar superóxido y otras especies reactivas de oxígeno para matar las bacterias. Por lo tanto , durante la infección, algunas bacterias (p. ej., Burkholderia pseudomallei ) producen superóxido dismutasa para protegerse de la muerte. [21]

Bioquímica

La SOD supera las reacciones dañinas del superóxido, protegiendo así a la célula de la toxicidad del superóxido. La reacción del superóxido con no radicales está prohibida por espín . En los sistemas biológicos, esto significa que sus principales reacciones son consigo mismo (dismutación) o con otro radical biológico como el óxido nítrico (NO) o con un metal de la serie de transición. El radical anión superóxido ( O−
2) se dismuta espontáneamente en O 2 y peróxido de hidrógeno ( H
2oh
2) con bastante rapidez (~10 5 M −1 s −1 a pH 7). [ cita necesaria ] La SOD es necesaria porque el superóxido reacciona con objetivos celulares sensibles y críticos. Por ejemplo, reacciona con el radical NO y produce peroxinitrito tóxico .

Debido a que la reacción de dismutación no catalizada del superóxido requiere que dos moléculas de superóxido reaccionen entre sí, la velocidad de dismutación es de segundo orden con respecto a la concentración inicial de superóxido. Por tanto, la vida media del superóxido, aunque muy corta en concentraciones altas (por ejemplo, 0,05 segundos a 0,1 mM), en realidad es bastante larga en concentraciones bajas (por ejemplo, 14 horas a 0,1 nM). Por el contrario, la reacción del superóxido con SOD es de primer orden con respecto a la concentración de superóxido. Además, la superóxido dismutasa tiene la mayor k cat / K M (una aproximación de la eficiencia catalítica) de cualquier enzima conocida (~7 x 10 9 M −1 s −1 ), [22] esta reacción está limitada sólo por la frecuencia de colisión. entre sí y el superóxido. Es decir, la velocidad de reacción está "limitada por la difusión".

La alta eficiencia de la superóxido dismutasa parece necesaria: incluso en las concentraciones subnanomolares alcanzadas por las altas concentraciones de SOD dentro de las células, el superóxido inactiva la enzima aconitasa del ciclo del ácido cítrico , puede envenenar el metabolismo energético y libera hierro potencialmente tóxico. La aconitasa es una de varias (des)hidratasas que contienen hierro y azufre en las vías metabólicas que se ha demostrado que son inactivadas por el superóxido. [23]

Mecanismo de estabilidad y plegado.

SOD1 es una proteína extremadamente estable. En la forma holo (tanto con cobre como con zinc), el punto de fusión es > 90 °C. En la forma apo (sin unión de cobre ni zinc), el punto de fusión es ~60 °C. [24] Mediante calorimetría diferencial de barrido (DSC), holo SOD1 se despliega mediante un mecanismo de dos estados: de dímero a dos monómeros desplegados. [24] En experimentos de desnaturalización química , holo SOD1 se despliega mediante un mecanismo de tres estados con observación de un intermedio monomérico plegado. [25]

Fisiología

El superóxido es una de las principales especies reactivas de oxígeno en la célula. Como consecuencia, la SOD desempeña una función antioxidante clave. La importancia fisiológica de las SOD queda ilustrada por las graves patologías evidentes en ratones genéticamente modificados para carecer de estas enzimas. "Los ratones que carecen de SOD2 mueren varios días después del nacimiento, en medio de un estrés oxidativo masivo ". [26] Los ratones que carecen de SOD1 desarrollan una amplia gama de patologías, incluido el carcinoma hepatocelular, [27] una aceleración de la pérdida de masa muscular relacionada con la edad, [28] una incidencia más temprana de cataratas y una esperanza de vida reducida. Los ratones que carecen de SOD3 no muestran ningún defecto obvio y presentan una esperanza de vida normal, aunque son más sensibles a las lesiones hiperóxicas. [29] Los ratones knockout de cualquier enzima SOD son más sensibles a los efectos letales de los compuestos generadores de superóxido, como el paraquat y el diquat ( herbicidas ).

Las Drosophila que carecen de SOD1 tienen una vida útil drásticamente acortada, mientras que las moscas que carecen de SOD2 mueren antes de nacer. El agotamiento de SOD1 y SOD2 en el sistema nervioso y los músculos de Drosophila se asocia con una reducción de la esperanza de vida. [30] La acumulación de ROS neuronal y muscularparece contribuir a las deficiencias asociadas a la edad. Cuando se induce la sobreexpresión de SOD2 mitocondrial,se prolonga la vida útil de la Drosophila adulta. [31]

Entre las hormigas negras de jardín ( Lasius niger ), la esperanza de vida de las reinas es un orden de magnitud mayor que la de las obreras, a pesar de que no hay una diferencia sistemática en la secuencia de nucleótidos entre ellas. [32] Se descubrió que el gen SOD3 es el que se sobreexpresa de manera más diferencial en los cerebros de las hormigas reina y obreras. Este hallazgo plantea la posibilidad de un papel importante de la función antioxidante en la modulación de la esperanza de vida. [32]

Las caídas de SOD en el gusano C. elegans no causan alteraciones fisiológicas importantes. Sin embargo, la vida útil de C. elegans puede prolongarse mediante miméticos de superóxido/ catalasa , lo que sugiere que el estrés oxidativo es un determinante importante de la tasa de envejecimiento . [33]

Las mutaciones knockout o nulas en SOD1 son muy perjudiciales para el crecimiento aeróbico de la levadura en ciernes Saccharomyces cerevisiae y dan como resultado una reducción espectacular de la esperanza de vida posdiáuxica. En S. cerevisiae de tipo salvaje , las tasas de daño al ADN aumentaron 3 veces con la edad, pero más de 5 veces en mutantes con eliminación de los genes SOD1 o SOD2 . [34] Los niveles de especies reactivas de oxígeno aumentan con la edad en estas cepas mutantes y muestran un patrón similar al patrón de daño del ADN que aumenta con la edad. Por tanto, parece que la superóxido dismutasa desempeña un papel sustancial en la preservación de la integridad del genoma durante el envejecimiento en S. cerevisiae . La eliminación de SOD2 o las mutaciones nulas provocan una inhibición del crecimiento en las fuentes de carbono respiratorias, además de una disminución de la esperanza de vida posdiáuxica.

En la levadura de fisión Schizosaccharomyces pombe , la deficiencia de superóxido dismutasa mitocondrial SOD2 acelera el envejecimiento cronológico. [35]

Se han generado varios mutantes nulos de SOD procarióticos, incluida E. coli . La pérdida de CuZnSOD periplásmica provoca una pérdida de virulencia y podría ser un objetivo atractivo para nuevos antibióticos.

Papel en la enfermedad

Las mutaciones en la primera enzima SOD ( SOD1 ) pueden causar esclerosis lateral amiotrófica familiar (ELA, una forma de enfermedad de la neurona motora ). [36] [37] [38] [39] La mutación más común en los EE. UU. es A4V , mientras que la más intensamente estudiada es G93A . La inactivación de SOD1 causa carcinoma hepatocelular . [27] La ​​actividad disminuida de SOD3 se ha relacionado con enfermedades pulmonares como el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). [40] [41] [42] La superóxido dismutasa no se expresa en las células de la cresta neural del feto en desarrollo . Por lo tanto, niveles elevados de radicales libres pueden dañarlos e inducir anomalías disráficas (defectos del tubo neural). [ cita necesaria ]

Las mutaciones en SOD1 pueden causar ELA familiar (varias pruebas también muestran que la SOD1 de tipo salvaje, en condiciones de estrés celular, está implicada en una fracción significativa de los casos esporádicos de ELA, que representan el 90% de los pacientes con ELA), [43] por un mecanismo que actualmente no se comprende, pero no debido a una pérdida de actividad enzimática o una disminución en la estabilidad conformacional de la proteína SOD1. La sobreexpresión de SOD1 se ha relacionado con los trastornos neuronales observados en el síndrome de Down . [44] En pacientes con talasemia, la SOD aumentará como una forma de mecanismo de compensación. Sin embargo, en la etapa crónica, la SOD no parece ser suficiente y tiende a disminuir debido a la destrucción de proteínas por la reacción masiva oxidante-antioxidante. [45]

En ratones, la superóxido dismutasa extracelular (SOD3, ecSOD) contribuye al desarrollo de hipertensión . [46] [47] La ​​inactivación de SOD2 en ratones causa letalidad perinatal. [26]

Usos médicos

Se ha sugerido la superóxido dimutasa suplementaria como tratamiento para prevenir la displasia broncopulmonar en bebés que nacen prematuros , sin embargo, la eficacia de su tratamiento no está clara. [48]

Investigación

La SOD se ha utilizado en el tratamiento experimental de la inflamación crónica en afecciones inflamatorias del intestino . [49] [50] La SOD puede mejorar la nefrotoxicidad inducida por cisplatino (estudios en roedores). [51] Como "orgoteína" u "ontoseína", una SOD de hígado bovino purificada farmacológicamente activa, también es eficaz en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del tracto urinario en el hombre. [52] Durante un tiempo, la SOD de hígado bovino incluso tuvo aprobación regulatoria en varios países europeos para tal uso. Esto se vio interrumpido por las preocupaciones sobre las enfermedades priónicas . [ cita necesaria ]

Un agente mimético de SOD , TEMPOL , se encuentra actualmente en ensayos clínicos para radioprotección y prevención de la dermatitis inducida por radiación . [53] TEMPOL y nitróxidos miméticos de SOD similares exhiben una multiplicidad de acciones en enfermedades que involucran estrés oxidativo. [54]

Usos cosméticos

La SOD puede reducir el daño de los radicales libres a la piel; por ejemplo, para reducir la fibrosis después de la radiación para el cáncer de mama. Sin embargo, los estudios de este tipo deben considerarse tentativos, ya que no hubo controles adecuados en el estudio, incluida la falta de aleatorización, doble ciego o placebo. [55] Se sabe que la superóxido dismutasa revierte la fibrosis , posiblemente mediante la desdiferenciación de los miofibroblastos a fibroblastos . [56] [ se necesita más explicación ]

Fuentes comerciales

La SOD se obtiene comercialmente del fitoplancton marino , hígado bovino, rábano picante , melón y ciertas bacterias. Con fines terapéuticos, la SOD suele inyectarse localmente. No hay evidencia de que la ingestión de SOD sin protección o de alimentos ricos en SOD pueda tener efectos fisiológicos, ya que toda la SOD ingerida se descompone en aminoácidos antes de ser absorbida . Sin embargo, la ingestión de SOD unida a proteínas del trigo podría mejorar su actividad terapéutica, al menos en teoría. [57]

Ver también

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