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SOD1

La superóxido dismutasa [Cu-Zn] también conocida como superóxido dismutasa 1 o hSod1 es una enzima que en los humanos está codificada por el gen SOD1 , ubicado en el cromosoma 21 . SOD1 es una de las tres superóxido dismutasas humanas . [5] [6] Está implicado en la apoptosis , la esclerosis lateral amiotrófica familiar y la enfermedad de Parkinson . [6] [7]

Estructura

SOD1 es un homodímero de 32 kDa que forma un barril beta (barril β) y contiene un enlace disulfuro intramolecular y un sitio binuclear Cu/Zn en cada subunidad. Este sitio Cu/Zn contiene el ion cobre y zinc y es responsable de catalizar la desproporción de superóxido en peróxido de hidrógeno y dioxígeno . [8] [9] El proceso de maduración de esta proteína es complejo y no se comprende completamente, e implica la unión selectiva de iones de cobre y zinc, la formación del enlace disulfuro intrasubunidad entre Cys-57 y Cys-146 y la dimerización de la proteína. dos subunidades. La chaperona de cobre para Sod1 (CCS) facilita la inserción de cobre y la oxidación de disulfuro. Aunque la SOD1 se sintetiza en el citosol y puede madurar allí, la fracción de SOD1 expresada, y aún inmadura, dirigida a las mitocondrias debe insertarse en el espacio intermembrana. Allí forma el enlace disulfuro, aunque no la metalación, necesario para su maduración. [9] La proteína madura es muy estable, [10] pero inestable cuando se encuentra en sus formas libres de metales y reducidas en disulfuro. [8] [9] [10] Esto se manifiesta in vitro, ya que la pérdida de iones metálicos da como resultado una mayor agregación de SOD1, y en modelos de enfermedades, donde se observa una baja metalación para la SOD1 insoluble. Además, las cisteínas reducidas expuestas en la superficie podrían participar en la reticulación de disulfuro y, por tanto, en la agregación. [8]

Función

SOD1 une iones de cobre y zinc y es una de las tres superóxido dismutasas responsables de destruir los radicales superóxido libres en el cuerpo. La isoenzima codificada es una proteína soluble del espacio intermembrana citoplasmática y mitocondrial , que actúa como un homodímero para convertir los radicales superóxido naturales, pero dañinos, en oxígeno molecular y peróxido de hidrógeno . [9] [11] El peróxido de hidrógeno luego puede ser descompuesto por otra enzima llamada catalasa.

Se ha postulado que SOD1 se localiza en la membrana mitocondrial externa (OMM), donde se generarían aniones superóxido, o en el espacio intermembrana . Se desconocen los mecanismos exactos para su localización, pero su agregación al OMM se ha atribuido a su asociación con BCL-2. La SOD1 de tipo salvaje ha demostrado propiedades antiapoptóticas en cultivos neuronales, mientras que se ha observado que la SOD1 mutante promueve la apoptosis en las mitocondrias de la médula espinal, pero no en las mitocondrias del hígado , aunque se expresa por igual en ambas. Dos modelos sugieren que SOD1 inhibe la apoptosis al interactuar con las proteínas BCL-2 o con las propias mitocondrias. [6]

Significación clínica

Papel en el estrés oxidativo.

En particular, la SOD1 es fundamental en la liberación de especies reactivas de oxígeno (ROS) durante el estrés oxidativo por lesión por isquemia-reperfusión , específicamente en el miocardio como parte de un ataque cardíaco (también conocido como cardiopatía isquémica ). La cardiopatía isquémica, que resulta de la oclusión de una de las principales arterias coronarias , sigue siendo actualmente la principal causa de morbilidad y mortalidad en la sociedad occidental. [12] [13] Durante la isquemia-reperfusión, la liberación de ROS contribuye sustancialmente al daño y la muerte celular a través de un efecto directo sobre la célula, así como a través de señales apoptóticas. Se sabe que SOD1 tiene la capacidad de limitar los efectos perjudiciales de las ROS. Como tal, SOD1 es importante por sus efectos cardioprotectores. [14] Además, SOD1 se ha implicado en la cardioprotección contra la lesión por isquemia-reperfusión, como durante el precondicionamiento isquémico del corazón. [15] Aunque se sabe que una gran cantidad de ROS provoca daño celular, una liberación moderada de ROS de las mitocondrias, que ocurre durante episodios cortos no letales de isquemia, puede desempeñar un papel desencadenante importante en las vías de transducción de señales del precondicionamiento isquémico que conducen a a la reducción del daño celular. Incluso se ha observado que durante esta liberación de ROS, SOD1 juega un papel importante regulando la señalización apoptótica y la muerte celular.

En un estudio, se informaron deleciones en el gen en dos casos familiares de queratocono . [16] Los ratones que carecen de SOD1 tienen una mayor pérdida de masa muscular relacionada con la edad ( sarcopenia ), desarrollo temprano de cataratas , degeneración macular , involución tímica , carcinoma hepatocelular y una esperanza de vida más corta. [17] La ​​investigación sugiere que los niveles elevados de SOD1 podrían ser un biomarcador de toxicidad crónica por metales pesados ​​en mujeres con empastes de amalgama dental a largo plazo . [18]

Esclerosis lateral amiotrófica (enfermedad de Lou Gehrig)

Las mutaciones (más de 150 identificadas hasta la fecha) en este gen se han relacionado con la esclerosis lateral amiotrófica familiar . [19] [20] [21] Sin embargo, varias pruebas también muestran que la SOD1 de tipo salvaje, en condiciones de estrés celular, está implicada en una fracción significativa de los casos esporádicos de ELA, que representan el 90% de los pacientes con ELA. [22] Las mutaciones más frecuentes son A4V (en EE. UU.) y H46R (Japón). En Islandia sólo se ha encontrado SOD1-G93S. El modelo de ratón con ELA más estudiado es el G93A . Se han informado variantes de transcripción raras para este gen. [11]

Prácticamente todas las mutaciones conocidas de SOD1 que causan ELA actúan de forma dominante ; una única copia mutante del gen SOD1 es suficiente para causar la enfermedad. Se desconoce el mecanismo (o mecanismos) molecular exacto por el cual las mutaciones de SOD1 causan enfermedades. Parece ser algún tipo de ganancia tóxica de función, [21] ya que muchos mutantes SOD1 asociados a enfermedades (incluidos G93A y A4V) conservan actividad enzimática y los ratones knockout para Sod1 no desarrollan ELA (aunque sí exhiben una fuerte dependencia distal de la edad). neuropatía motora).

La ELA es una enfermedad neurodegenerativa caracterizada por la pérdida selectiva de neuronas motoras que provoca atrofia muscular . El producto de oxidación del ADN 8-OHdG es un marcador bien establecido de daño oxidativo del ADN . El 8-OHdG se acumula en las mitocondrias de las neuronas motoras espinales de personas con ELA. [23] En ratones transgénicos con ELA que albergan un gen SOD1 mutante, el 8-OHdG también se acumula en el ADN mitocondrial de las neuronas motoras espinales. [24] Estos hallazgos sugieren que el daño oxidativo al ADN mitocondrial de las neuronas motoras debido a la alteración de SOD1 puede ser un factor importante en la etiología de la ELA.

mutación A4V

A4V ( alanina en el codón 4 cambiado a valina ) es la mutación que causa ELA más común en la población de EE. UU., y aproximadamente el 50 % de los pacientes con SOD1-ELA portan la mutación A4V. [25] [26] [27] Aproximadamente el 10 por ciento de todos los casos de ELA familiar en EE. UU. son causados ​​por mutaciones heterocigotas de A4V en SOD1. La mutación rara vez se encuentra fuera de América.

Recientemente se estimó que la mutación A4V ocurrió hace 540 generaciones (~12.000 años). El haplotipo que rodea la mutación sugiere que la mutación A4V surgió en los ancestros asiáticos de los nativos americanos, que llegaron a América a través del estrecho de Bering . [28]

El mutante A4V pertenece a los mutantes tipo WT. Los pacientes con mutaciones A4V presentan una edad de aparición variable, pero un curso uniformemente muy rápido de la enfermedad, con una supervivencia promedio después del inicio de 1,4 años (en comparación con 3 a 5 años con otras mutaciones SOD1 dominantes y, en algunos casos, como H46R, considerablemente más). Esta supervivencia es considerablemente más corta que la de la ELA ligada a SOD1 no mutante.

mutación H46R

H46R ( histidina en el codón 46 cambiado a arginina ) es la mutación que causa ELA más común en la población japonesa, y aproximadamente el 40% de los pacientes japoneses con SOD1-ELA portan esta mutación. H46R provoca una profunda pérdida de unión de cobre en el sitio activo de SOD1 y, como tal, H46R es enzimáticamente inactivo. El curso de la enfermedad de esta mutación es extremadamente largo, siendo el tiempo típico desde el inicio hasta la muerte de más de 15 años. [29] Los modelos de ratón con esta mutación no exhiben la patología de vacuolación mitocondrial clásica que se observa en los ratones con ELA G93A y G37R y, a diferencia de los ratones G93A, la deficiencia de la principal enzima antioxidante mitocondrial, SOD2 , no tiene ningún efecto en el curso de la enfermedad. [29]

mutación G93A

G93A (glicina 93 cambiada a alanina) es una mutación comparativamente rara, pero se ha estudiado muy intensamente ya que fue la primera mutación modelada en ratones. G93A es una mutación pseudo-WT que deja intacta la actividad enzimática. [27] Debido a la fácil disponibilidad del ratón G93A del Laboratorio Jackson , se han llevado a cabo muchos estudios sobre posibles objetivos farmacológicos y mecanismos de toxicidad en este modelo. Al menos un instituto de investigación privado ( ALS Therapy Development Institute ) está realizando análisis de fármacos a gran escala exclusivamente en este modelo de ratón. Actualmente se desconoce si los hallazgos son específicos para G93A o aplicables a todas las mutaciones SOD1 que causan ELA. Se ha argumentado que ciertas características patológicas del ratón G93A se deben a artefactos de sobreexpresión, específicamente aquellos relacionados con la vacuolación mitocondrial (el ratón G93A comúnmente utilizado en Jackson Lab tiene más de 20 copias del gen SOD1 humano). [30] Al menos un estudio ha encontrado que ciertas características de la patología son idiosincrásicas de G93A y no extrapolables a todas las mutaciones que causan ELA. [29] Otros estudios han demostrado que la patogénesis de los modelos G93A y H46R es claramente distinta; algunos medicamentos e intervenciones genéticas que son altamente beneficiosos o perjudiciales en un modelo tienen el efecto opuesto o ningún efecto en el otro. [31] [32] [33]

Síndrome de Down

El síndrome de Down (SD) suele estar causado por una triplicación del cromosoma 21 . Se cree que el estrés oxidativo es un factor subyacente importante en las patologías relacionadas con el síndrome de Down. El estrés oxidativo parece deberse a la triplicación y al aumento de la expresión del gen SOD1 ubicado en el cromosoma 21. Es probable que el aumento de la expresión de SOD1 provoque una mayor producción de peróxido de hidrógeno , lo que conduce a un aumento del daño celular.

Se encontró que los niveles de 8-OHdG en el ADN de personas con síndrome de Down, medidos en la saliva , eran significativamente más altos que en los grupos de control. [34] Los niveles de 8-OHdG también aumentaron en los leucocitos de personas con síndrome de Down en comparación con los controles. [35] Estos hallazgos sugieren que el daño oxidativo del ADN puede conducir a algunas de las características clínicas del síndrome de Down.

Interacciones

Se ha demostrado que SOD1 interactúa con CCS [36] y Bcl-2 . [37] [38] [39] [40]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000142168 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000022982 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Milani P, Gagliardi S, Cova E, Cereda C (2011). "Regulación transcripcional y postranscripcional de SOD1 y sus posibles implicaciones en la ELA". Investigación Internacional en Neurología . 2011 : 458427. doi : 10.1155/2011/458427 . PMC 3096450 . PMID  21603028. 
  6. ^ abc Rosen DR, Siddique T, Patterson D, Figlewicz DA, Sapp P, Hentati A, et al. (Marzo de 1993). "Las mutaciones en el gen de la superóxido dismutasa Cu / Zn están asociadas con la esclerosis lateral amiotrófica familiar". Naturaleza . 362 (6415): 59–62. Código Bib :1993Natur.362...59R. doi :10.1038/362059a0. PMID  8446170. S2CID  265436.
  7. ^ Trist BG, Hilton JB, Hare DJ, Crouch PJ, Double KL (abril de 2021). "Superóxido dismutasa 1 en la salud y la enfermedad: cómo un antioxidante de primera línea se vuelve neurotóxico". Angewandte Chemie . 60 (17): 9215–9246. doi :10.1002/anie.202000451. PMC 8247289 . PMID  32144830. 
  8. ^ abc Estácio SG, Leal SS, Cristóvão JS, Faísca PF, Gomes CM (febrero de 2015). "La unión del calcio a los residuos guardianes que flanquean los segmentos propensos a la agregación subyace a los rasgos amiloides no fibrilares en la superóxido dismutasa 1 (SOD1)". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteínas y Proteómica . 1854 (2): 118-126. doi :10.1016/j.bbapap.2014.11.005. PMID  25463043.
  9. ^ abcd Sea K, Sohn SH, Durazo A, Sheng Y, Shaw BF, Cao X, et al. (Enero de 2015). "Conocimientos sobre el papel del inusual enlace disulfuro en la superóxido dismutasa de cobre-zinc". La Revista de Química Biológica . 290 (4): 2405–2418. doi : 10.1074/jbc.M114.588798 . PMC 4303690 . PMID  25433341. 
  10. ^ ab Khare SD, Caplow M, Dokholyan NV (octubre de 2004). "Las constantes de velocidad y equilibrio para una secuencia de reacción de varios pasos para la agregación de superóxido dismutasa en la esclerosis lateral amiotrófica". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 101 (42): 15094–15099. Código Bib : 2004PNAS..10115094K. doi : 10.1073/pnas.0406650101 . PMC 524068 . PMID  15475574. 
  11. ^ ab "Entrez Gene: SOD1 superóxido dismutasa 1, soluble (esclerosis lateral amiotrófica 1 (adulta))".
  12. ^ Murray CJ, López AD (mayo de 1997). "Proyecciones alternativas de mortalidad y discapacidad por causa 1990-2020: estudio de carga global de enfermedades". Lanceta . 349 (9064): 1498-1504. doi :10.1016/S0140-6736(96)07492-2. PMID  9167458. S2CID  10556268.
  13. ^ Braunwald E, Kloner RA (noviembre de 1985). "Reperfusión miocárdica: ¿un arma de doble filo?". La Revista de Investigación Clínica . 76 (5): 1713-1719. doi :10.1172/JCI112160. PMC 424191 . PMID  4056048. 
  14. ^ Maslov LN, Naryzhnaia NV, Podoksenov I, Prokudina ES, Gorbunov AS, Zhang I, Peĭ Z (enero de 2015). "[Las especies reactivas de oxígeno son desencadenantes y mediadores de un aumento de la tolerancia cardíaca al impacto de la isquemia-reperfusión]". Rossiiskii Fiziologicheskii Zhurnal Imeni IM Sechenova . 101 (1): 3–24. PMID  25868322.
  15. ^ Liem DA, Honda HM, Zhang J, Woo D, Ping P (diciembre de 2007). "Curso pasado y presente de cardioprotección contra la lesión por isquemia-reperfusión". Revista de fisiología aplicada . 103 (6): 2129–2136. doi :10.1152/japplphysiol.00383.2007. PMID  17673563. S2CID  24815784.
  16. ^ Udar N, Atilano SR, Brown DJ, Holguin B, Small K, Nesburn AB, Kenney MC (agosto de 2006). "SOD1: un gen candidato para el queratocono". Oftalmología de investigación y ciencias visuales . 47 (8): 3345–3351. doi : 10.1167/iovs.05-1500 . PMID  16877401.
  17. ^ Muller FL, Lustgarten MS, Jang Y, Richardson A, Van Remmen H (agosto de 2007). "Tendencias en las teorías del envejecimiento oxidativo". Biología y medicina de los radicales libres . 43 (4): 477–503. doi :10.1016/j.freeradbiomed.2007.03.034. PMID  17640558.
  18. ^ Cabaña-Muñoz ME, Parmigiani-Izquierdo JM, Bravo-González LA, Kyung HM, Merino JJ (junio de 2015). "Aumento de los niveles de Zn/glutatión y mayor actividad de superóxido dismutasa-1 como biomarcadores de estrés oxidativo en mujeres con empastes de amalgama dental a largo plazo: correlación entre los niveles de mercurio/aluminio (en el cabello) y los sistemas antioxidantes en el plasma". MÁS UNO . 10 (6): e0126339. Código Bib : 2015PLoSO..1026339C. doi : 10.1371/journal.pone.0126339 . PMC 4468144 . PMID  26076368. 
  19. ^ Conwit RA (diciembre de 2006). "Prevención de la ELA familiar: un ensayo clínico puede ser factible, pero ¿se justifica un ensayo de eficacia?". Revista de Ciencias Neurológicas . 251 (1–2): 1–2. doi :10.1016/j.jns.2006.07.009. PMID  17070848. S2CID  33105812.
  20. ^ Al-Chalabi A, Leigh PN (agosto de 2000). "Avances recientes en la esclerosis lateral amiotrófica". Opinión Actual en Neurología . 13 (4): 397–405. doi :10.1097/00019052-200008000-00006. PMID  10970056. S2CID  21577500.
  21. ^ ab Redler RL, Dokholyan NV (1 de enero de 2012). "La compleja biología molecular de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA)". Biología Molecular de Enfermedades Neurodegenerativas . Progresos en biología molecular y ciencia traslacional. vol. 107, págs. 215–62. doi :10.1016/B978-0-12-385883-2.00002-3. ISBN 9780123858832. PMC  3605887 . PMID  22482452.
  22. ^ Gagliardi S, Cova E, Davin A, Guareschi S, Abel K, Alvisi E, et al. (Agosto de 2010). "Expresión del ARNm de SOD1 en la esclerosis lateral amiotrófica esporádica". Neurobiología de la enfermedad . 39 (2): 198–203. doi :10.1016/j.nbd.2010.04.008. PMID  20399857. S2CID  207065284.
  23. ^ Kikuchi H, Furuta A, Nishioka K, Suzuki SO, Nakabeppu Y, Iwaki T (abril de 2002). "Deterioro de las enzimas reparadoras del ADN mitocondrial contra la acumulación de 8-oxoguanina en las neuronas motoras espinales de la esclerosis lateral amiotrófica". Acta Neuropatológica . 103 (4): 408–414. doi :10.1007/s00401-001-0480-x. PMID  11904761. S2CID  2102463.
  24. ^ Warita H, Hayashi T, Murakami T, Manabe Y, Abe K (abril de 2001). "Daño oxidativo al ADN mitocondrial en motoneuronas espinales de ratones transgénicos con ELA". Investigación del cerebro. Investigación molecular del cerebro . 89 (1–2): 147–152. doi :10.1016/S0169-328X(01)00029-8. PMID  11311985.
  25. ^ Rosen DR, Bowling AC, Patterson D, Usdin TB, Sapp P, Mezey E, et al. (junio de 1994). "Una mutación frecuente de ala 4 a val superóxido dismutasa-1 se asocia con una esclerosis lateral amiotrófica familiar rápidamente progresiva". Genética Molecular Humana . 3 (6): 981–987. doi :10.1093/hmg/3.6.981. PMID  7951249.
  26. ^ Cudkowicz ME, McKenna-Yasek D, Sapp PE, Chin W, Geller B, Hayden DL, et al. (febrero de 1997). "Epidemiología de mutaciones en superóxido dismutasa en la esclerosis lateral amiotrófica". Anales de Neurología . 41 (2): 210–221. doi : 10.1002/ana.410410212 . PMID  9029070. S2CID  25595595.
  27. ^ ab Valentine JS, Hart PJ (abril de 2003). "CuZnSOD mal plegado y esclerosis lateral amiotrófica". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 100 (7): 3617–3622. Código Bib : 2003PNAS..100.3617V. doi : 10.1073/pnas.0730423100 . PMC 152971 . PMID  12655070. 
  28. ^ Broom WJ, Johnson DV, Auwarter KE, Iafrate AJ, Russ C, Al-Chalabi A, et al. (Enero de 2008). "ELA mediada por SOD1A4V: ausencia de un gen modificador estrechamente relacionado y origen en Asia". Cartas de Neurociencia . 430 (3): 241–245. doi :10.1016/j.neulet.2007.11.004. PMID  18055113. S2CID  46282375.
  29. ^ abc Muller FL, Liu Y, Jernigan A, Borchelt D, Richardson A, Van Remmen H (septiembre de 2008). "La deficiencia de MnSOD tiene un efecto diferencial sobre la progresión de la enfermedad en dos modelos diferentes de ratones mutantes con ELA". Músculo y nervio . 38 (3): 1173–1183. doi :10.1002/mus.21049. PMID  18720509. S2CID  23971601.
  30. ^ Bergemalm D, Jonsson PA, Graffmo KS, Andersen PM, Brännström T, Rehnmark A, Marklund SL (abril de 2006). "Sobrecarga de variantes estables y exclusión de variantes inestables de superóxido dismutasa-1 humana en mitocondrias de modelos murinos de esclerosis lateral amiotrófica". La Revista de Neurociencia . 26 (16): 4147–4154. doi :10.1523/JNEUROSCI.5461-05.2006. PMC 6673995 . PMID  16624935. 
  31. ^ Pan L, Yoshii Y, Otomo A, Ogawa H, Iwasaki Y, Shang HF, Hadano S (2012). "Diferentes mutantes humanos de superóxido dismutasa de cobre-zinc, SOD1G93A y SOD1H46R, ejercen distintos efectos nocivos sobre el fenotipo macroscópico en ratones". MÁS UNO . 7 (3): e33409. Código Bib : 2012PLoSO...733409P. doi : 10.1371/journal.pone.0033409 . PMC 3306410 . PMID  22438926. 
  32. ^ Bhattacharya A, Bokov A, Muller FL, Jernigan AL, Maslin K, Diaz V, et al. (Agosto 2012). "La restricción dietética, pero no la rapamicina, extiende la aparición de la enfermedad y la supervivencia del modelo de ELA en ratones H46R / H48Q". Neurobiología del envejecimiento . 33 (8): 1829–1832. doi :10.1016/j.neurobiolaging.2011.06.002. PMID  21763036. S2CID  11227242.
  33. ^ Vargas MR, Johnson DA, Johnson JA (septiembre de 2011). "La disminución del glutatión acelera el déficit neurológico y la patología mitocondrial en el modelo de ratones hSOD1 (G93A) familiar vinculado a ELA". Neurobiología de la enfermedad . 43 (3): 543–551. doi :10.1016/j.nbd.2011.04.025. PMC 3139005 . PMID  21600285. 
  34. ^ Komatsu T, Duckyoung Y, Ito A, Kurosawa K, Maehata Y, Kubodera T, et al. (Septiembre 2013). "Aumento de biomarcadores de estrés oxidativo en la saliva de pacientes con síndrome de Down". Archivos de Biología Oral . 58 (9): 1246-1250. doi :10.1016/j.archoralbio.2013.03.017. PMID  23714170.
  35. ^ Pallardó FV, Degan P, d'Ischia M, Kelly FJ, Zatterale A, Calzone R, et al. (Agosto de 2006). "Múltiples evidencias de un estado prooxidante a temprana edad en pacientes con síndrome de Down". Biogerontología . 7 (4): 211–220. doi :10.1007/s10522-006-9002-5. PMID  16612664. S2CID  13657691.
  36. ^ Casareno RL, Waggoner D, Gitlin JD (septiembre de 1998). "La chaperona de cobre CCS interactúa directamente con la superóxido dismutasa de cobre / zinc". La Revista de Química Biológica . 273 (37): 23625–23628. doi : 10.1074/jbc.273.37.23625 . PMID  9726962.
  37. ^ Pasinelli P, Belford ME, Lennon N, Bacskai BJ, Hyman BT, Trotti D, Brown RH (julio de 2004). "Las proteínas mutantes SOD1 asociadas a la esclerosis lateral amiotrófica se unen y se agregan con Bcl-2 en las mitocondrias de la médula espinal". Neurona . 43 (1): 19–30. doi : 10.1016/j.neuron.2004.06.021 . PMID  15233914. S2CID  18141051.
  38. ^ Cova E, Ghiroldi A, Guareschi S, Mazzini G, Gagliardi S, Davin A, et al. (octubre de 2010). "G93A SOD1 altera el ciclo celular en un modelo celular de esclerosis lateral amiotrófica". Señalización Celular . 22 (10): 1477-1484. doi :10.1016/j.cellsig.2010.05.016. PMID  20561900.
  39. ^ Cereda C, Cova E, Di Poto C, Galli A, Mazzini G, Corato M, Ceroni M (noviembre de 2006). "Efecto del óxido nítrico sobre los linfocitos de pacientes con esclerosis lateral amiotrófica esporádica: ¿papel tóxico o protector?". Ciencias Neurológicas . 27 (5): 312–316. doi :10.1007/s10072-006-0702-z. PMID  17122939. S2CID  25059353.
  40. ^ Cova E, Cereda C, Galli A, Curti D, Finotti C, Di Poto C, et al. (mayo de 2006). "Expresión modificada de las proteínas Bcl-2 y SOD1 en linfocitos de pacientes con ELA esporádica". Cartas de Neurociencia . 399 (3): 186-190. doi :10.1016/j.neulet.2006.01.057. PMID  16495003. S2CID  26076370.

Otras lecturas