El clonazepam fue patentado en 1960 y salió a la venta en 1975 en Estados Unidos por Roche . [16] [17] Está disponible como medicamento genérico . [11] En 2022, fue el 57.º medicamento más recetado en Estados Unidos, con más de 11 millones de recetas. [18] [19] En muchas zonas del mundo, se utiliza habitualmente como droga recreativa . [20] [21]
El clonazepam, al igual que otras benzodiazepinas, si bien es un tratamiento de primera línea para las convulsiones agudas, no es adecuado para el tratamiento a largo plazo de las convulsiones debido al desarrollo de tolerancia a los efectos anticonvulsivos.
Se ha demostrado que el clonazepam es eficaz en el tratamiento de la epilepsia en niños, y parece que la inhibición de la actividad convulsiva se consigue con niveles plasmáticos bajos de clonazepam. [25] Como resultado, el clonazepam se utiliza a veces para ciertas epilepsias infantiles raras, pero se ha comprobado que es ineficaz en el control de los espasmos infantiles. [26] El clonazepam se prescribe principalmente para el tratamiento agudo de la epilepsia. Se ha comprobado que el clonazepam es eficaz en el control agudo del estado epiléptico no convulsivo ; sin embargo, los beneficios tendieron a ser transitorios en muchas personas, y en estos pacientes fue necesario añadir fenitoína para un control duradero. [27]
También está aprobado para el tratamiento de ausencias típicas y atípicas (convulsiones) y convulsiones mioclónicas y acinéticas infantiles . [28] Un subgrupo de personas con epilepsia resistente al tratamiento puede beneficiarse del uso a largo plazo de clonazepam; la benzodiazepina clorazepato puede ser una alternativa debido a su lento inicio de tolerancia. [10] [29]
La eficacia del clonazepam en el tratamiento a corto plazo del trastorno de pánico se ha demostrado en ensayos clínicos controlados . Algunos ensayos a largo plazo han sugerido un beneficio del clonazepam durante hasta tres años sin el desarrollo de tolerancia . [33] El clonazepam también es eficaz en el tratamiento de la manía aguda . [34]
Trastornos musculares
El síndrome de piernas inquietas se puede tratar utilizando clonazepam como una opción de tratamiento de tercera línea, ya que el uso de clonazepam aún está en investigación. [35] [36] El bruxismo también responde al clonazepam a corto plazo. [37] El trastorno de conducta del sueño REM responde bien a dosis bajas de clonazepam. [38] También se utiliza para:
En septiembre de 2020, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. (FDA) exigió que se actualizara la advertencia en recuadro de todos los medicamentos con benzodiazepinas para describir los riesgos de abuso, mal uso, adicción, dependencia física y reacciones de abstinencia de manera uniforme en todos los medicamentos de la clase. [48]
Algunos usuarios informan de síntomas similares a los de la resaca , como somnolencia, dolores de cabeza, lentitud e irritabilidad al despertarse si el medicamento se tomó antes de dormir. Es probable que esto se deba a la larga vida media del medicamento, que continúa afectando al usuario después de despertarse. [58] [59] [60] Si bien las benzodiazepinas inducen el sueño, tienden a reducir la calidad del sueño al suprimir o interrumpir el sueño REM. [61] Después del uso regular, puede producirse insomnio de rebote al suspender el clonazepam. [62]
Las benzodiazepinas pueden causar o empeorar la depresión . [10]
El clonazepam, al igual que otras benzodiazepinas, puede afectar la capacidad de una persona para conducir o utilizar maquinaria. Los efectos depresores del sistema nervioso central del fármaco pueden intensificarse con el consumo de alcohol , por lo que se debe evitar el consumo de alcohol mientras se toma este medicamento. Se ha demostrado que las benzodiazepinas causan dependencia. A los pacientes dependientes del clonazepam se les debe reducir gradualmente la dosis bajo la supervisión de un profesional sanitario cualificado para reducir la intensidad de los síntomas de abstinencia o de rebote.
Relacionado con la retirada
Ansiedad
Irritabilidad
Insomnio
Temblores
Dolores de cabeza
Dolor de estómago
Alucinaciones
Pensamientos o impulsos suicidas
Depresión
Fatiga
Mareo
Transpiración
Confusión
Potencial de exacerbar el trastorno de pánico existente al suspenderlo
Convulsiones [75] similares al delirium tremens (con uso prolongado de dosis excesivas)
Las benzodiazepinas como el clonazepam pueden ser muy eficaces para controlar el estado epiléptico , pero, cuando se utilizan durante períodos más prolongados, pueden desarrollarse algunos efectos secundarios potencialmente graves, como interferencia con las funciones cognitivas y el comportamiento. [76] Muchas personas tratadas a largo plazo desarrollan una dependencia. La dependencia fisiológica se demostró por la abstinencia precipitada por flumazenil . [77] El uso de alcohol u otros depresores del SNC mientras se toma clonazepam intensifica en gran medida los efectos, incluidos los efectos secundarios, del fármaco.
La recurrencia de los síntomas de la enfermedad subyacente debe separarse de los síntomas de abstinencia. [78]
Tolerancia y retirada
Al igual que todas las benzodiazepinas, el clonazepam es un modulador alostérico positivo para el GABA . [79] [80] Un tercio de las personas tratadas con benzodiazepinas durante más de cuatro semanas desarrollan una dependencia del fármaco y experimentan un síndrome de abstinencia al reducir la dosis. Las dosis altas y el uso a largo plazo aumentan el riesgo y la gravedad de la dependencia y los síntomas de abstinencia. Las convulsiones por abstinencia y la psicosis pueden ocurrir en casos graves de abstinencia, y la ansiedad y el insomnio pueden ocurrir en casos menos graves de abstinencia. Una reducción gradual de la dosis reduce la gravedad del síndrome de abstinencia de las benzodiazepinas . Debido a los riesgos de tolerancia y convulsiones por abstinencia, el clonazepam generalmente no se recomienda para el tratamiento a largo plazo de las epilepsias. El aumento de la dosis puede superar los efectos de la tolerancia, pero puede ocurrir tolerancia a la dosis más alta y los efectos adversos pueden intensificarse. El mecanismo de tolerancia incluye la desensibilización del receptor, la regulación negativa, el desacoplamiento del receptor y alteraciones en la composición de las subunidades y en la codificación de la transcripción genética . [10]
La tolerancia a los efectos anticonvulsivos del clonazepam se produce tanto en animales como en seres humanos. En los seres humanos, la tolerancia a los efectos anticonvulsivos del clonazepam se produce con frecuencia. [81] [82] El uso crónico de benzodiazepinas puede conducir al desarrollo de tolerancia con una disminución de los sitios de unión de las benzodiazepinas. El grado de tolerancia es más pronunciado con clonazepam que con clordiazepóxido . [83] En general, la terapia a corto plazo es más eficaz que la terapia a largo plazo con clonazepam para el tratamiento de la epilepsia. [84] Muchos estudios han encontrado que la tolerancia se desarrolla a las propiedades anticonvulsivas del clonazepam con el uso crónico, lo que limita su eficacia a largo plazo como anticonvulsivo. [28]
La retirada repentina o demasiado rápida del clonazepam puede dar lugar al desarrollo del síndrome de abstinencia de las benzodiazepinas, que causa psicosis caracterizada por manifestaciones disfóricas , irritabilidad, agresividad, ansiedad y alucinaciones. [85] [86] [87] La retirada repentina también puede inducir el estado epiléptico , una afección potencialmente mortal . Los fármacos antiepilépticos, en particular las benzodiazepinas como el clonazepam, deben reducirse en dosis lenta y gradual al suspender el fármaco para mitigar los efectos de la abstinencia. [67] La carbamazepina se ha probado en el tratamiento de la abstinencia del clonazepam, pero se ha descubierto que es ineficaz para prevenir la aparición del estado epiléptico inducido por la abstinencia del clonazepam . [88]
El coma puede ser cíclico, y el individuo puede alternar entre un estado comatoso y un estado de conciencia hiperalerta, como ocurrió en un niño de cuatro años que tomó una sobredosis de clonazepam. [89] La combinación de clonazepam y ciertos barbitúricos (por ejemplo, amobarbital ), en dosis prescritas, ha dado como resultado una potenciación sinérgica de los efectos de cada fármaco, lo que conduce a una depresión respiratoria grave. [90]
Los síntomas de sobredosis pueden incluir somnolencia extrema, confusión, debilidad muscular y desmayos. [91]
Detección en fluidos biológicos
El clonazepam y el 7-aminoclonazepam pueden cuantificarse en plasma , suero o sangre entera para controlar el cumplimiento del tratamiento en quienes reciben el fármaco con fines terapéuticos. Los resultados de dichas pruebas pueden utilizarse para confirmar el diagnóstico en posibles víctimas de intoxicación o para ayudar en la investigación forense en un caso de sobredosis mortal. Tanto el fármaco original como el 7-aminoclonazepam son inestables en los biofluidos y, por lo tanto, las muestras deben conservarse con fluoruro de sodio, almacenarse a la temperatura más baja posible y analizarse rápidamente para minimizar las pérdidas. [92]
Precauciones especiales
Los ancianos metabolizan las benzodiazepinas más lentamente que los jóvenes y también son más sensibles a los efectos de las benzodiazepinas, incluso con concentraciones plasmáticas similares. Se recomienda que las dosis para los ancianos sean aproximadamente la mitad de las que se administran a los adultos más jóvenes y que se administren durante no más de dos semanas. Las benzodiazepinas de acción prolongada, como el clonazepam, no se recomiendan generalmente para los ancianos debido al riesgo de acumulación del fármaco. [10]
Los ancianos son especialmente susceptibles a un mayor riesgo de daño por deterioro motor y efectos secundarios de acumulación de fármacos. Las benzodiazepinas también requieren precaución especial si las usan personas que pueden estar embarazadas, dependientes del alcohol o de las drogas, o que pueden tener trastornos psiquiátricos comórbidos . [93] El clonazepam generalmente no se recomienda para el uso en personas mayores para el insomnio debido a su alta potencia en relación con otras benzodiazepinas. [94]
No se recomienda el uso de clonazepam en menores de 18 años. Su uso en niños muy pequeños puede ser especialmente peligroso. De los fármacos anticonvulsivos, los trastornos del comportamiento se producen con mayor frecuencia con el clonazepam y el fenobarbital . [93] [95]
Las dosis superiores a 0,5–1 mg por día se asocian con una sedación significativa. [96]
No se recomienda el clonazepam para pacientes con esquizofrenia crónica . Un estudio doble ciego controlado con placebo de 1982 determinó que el clonazepam aumenta el comportamiento violento en personas con esquizofrenia crónica. [99]
El clonazepam tiene una eficacia similar a la de otras benzodiazepinas, a menudo en dosis más bajas. [100]
Interacciones
El clonazepam disminuye los niveles de carbamazepina , [101] [102] y, de la misma manera, el nivel de clonazepam se reduce por la carbamazepina. Los antimicóticos azólicos, como el ketoconazol , pueden inhibir el metabolismo del clonazepam. [10] El clonazepam puede afectar los niveles de fenitoína (difenilhidantoína). [101] [103] [104] [105] A su vez, la fenitoína puede reducir los niveles plasmáticos de clonazepam al aumentar la velocidad de depuración de clonazepam en aproximadamente un 50% y disminuir su vida media en un 31%. [106]
El clonazepam aumenta los niveles de primidona [104] y fenobarbital . [107]
Hay algunas evidencias médicas de varias malformaciones (por ejemplo, deformaciones cardíacas o faciales cuando se usan al comienzo del embarazo); sin embargo, los datos no son concluyentes. Los datos tampoco son concluyentes sobre si las benzodiazepinas como el clonazepam causan déficits de desarrollo o disminuciones en el coeficiente intelectual en el feto en desarrollo cuando son tomadas por la madre durante el embarazo. El clonazepam, cuando se usa al final del embarazo, puede resultar en el desarrollo de un síndrome de abstinencia grave de benzodiazepinas en el neonato . Los síntomas de abstinencia de las benzodiazepinas en el neonato pueden incluir hipotonía , episodios de apnea , cianosis y respuestas metabólicas deterioradas al estrés por frío. [108]
El perfil de seguridad del clonazepam durante el embarazo es menos claro que el de otras benzodiazepinas, y si las benzodiazepinas están indicadas durante el embarazo, el clordiazepóxido y el diazepam pueden ser una opción más segura. El uso de clonazepam durante el embarazo solo debe ocurrir si se cree que los beneficios clínicos superan los riesgos clínicos para el feto . También se requiere precaución si se utiliza clonazepam durante la lactancia. Los posibles efectos adversos del uso de benzodiazepinas como el clonazepam durante el embarazo incluyen: aborto espontáneo , malformación , retraso del crecimiento intrauterino , déficits funcionales, carcinogénesis y mutagénesis . El síndrome de abstinencia neonatal asociado con las benzodiazepinas incluye hipertonía , hiperreflexia , inquietud , irritabilidad , patrones anormales de sueño, llanto inconsolable, temblores o sacudidas de las extremidades, bradicardia , cianosis , dificultades para succionar , apnea , riesgo de aspiración de alimentos, diarrea y vómitos, y retraso del crecimiento . Este síndrome puede desarrollarse entre tres días y tres semanas después del nacimiento y puede tener una duración de hasta varios meses. La vía por la que se metaboliza el clonazepam suele estar alterada en los recién nacidos. Si se utiliza clonazepam durante el embarazo o la lactancia , se recomienda controlar los niveles séricos de clonazepam y también comprobar los signos de depresión del sistema nervioso central y apnea . En muchos casos, los tratamientos no farmacológicos, como la terapia de relajación, la psicoterapia y la evitación de la cafeína , pueden ser una alternativa eficaz y más segura al uso de benzodiazepinas para la ansiedad en mujeres embarazadas. [109]
Farmacología
Mecanismo de acción
El clonazepam potencia la actividad del neurotransmisor inhibidor ácido gamma-aminobutírico (GABA) en el sistema nervioso central para proporcionar sus efectos anticonvulsivos , relajantes del músculo esquelético y ansiolíticos . [110] Actúa uniéndose al sitio de benzodiazepina de los receptores GABA, lo que potencia el efecto eléctrico de la unión del GABA en las neuronas, lo que da como resultado un mayor influjo de iones de cloruro en las neuronas. Esto da como resultado además una inhibición de la transmisión sináptica a través del sistema nervioso central . [111] [112]
Las benzodiazepinas no tienen ningún efecto sobre los niveles de GABA en el cerebro. [113] El clonazepam no tiene ningún efecto sobre los niveles de GABA y no tiene ningún efecto sobre la transaminasa del ácido gamma-aminobutírico. Sin embargo, el clonazepam sí afecta la actividad de la glutamato descarboxilasa . Se diferencia de otros fármacos anticonvulsivos con los que se comparó en un estudio. [114]
El mecanismo de acción principal del clonazepam es la modulación de la función del GABA en el cerebro, por el receptor de benzodiazepina, ubicado en los receptores GABA A , lo que, a su vez, conduce a una mayor inhibición GABAérgica de la activación neuronal. Las benzodiazepinas no reemplazan al GABA, sino que mejoran el efecto del GABA en el receptor GABA A al aumentar la frecuencia de apertura de los canales de iones de cloruro, lo que conduce a un aumento de los efectos inhibidores del GABA y la consiguiente depresión del sistema nervioso central . [10] Además, el clonazepam disminuye la utilización de 5-HT (serotonina) por las neuronas [115] [116] y se ha demostrado que se une firmemente a los receptores de benzodiazepina de tipo central. [117] Debido a que el clonazepam es eficaz en dosis bajas de miligramos (0,5 mg de clonazepam = 10 mg de diazepam), [118] [119] se dice que pertenece a la clase de benzodiazepinas "altamente potentes" . [120] Las propiedades anticonvulsivas de las benzodiazepinas se deben a la mejora de las respuestas sinápticas de GABA y a la inhibición de la activación repetitiva sostenida de alta frecuencia. [121]
Las benzodiazepinas, incluido el clonazepam, se unen a las membranas de las células gliales de ratón con alta afinidad. [122] [123] El clonazepam disminuye la liberación de acetilcolina en el cerebro felino [124] y disminuye la liberación de prolactina en ratas. [125] Las benzodiazepinas inhiben la liberación de la hormona estimulante de la tiroides (también conocida como TSH o tirotropina) inducida por el frío . [126] Las benzodiazepinas actúan a través de sitios de unión de benzodiazepinas micromolares como bloqueadores de los canales de Ca 2+ e inhiben significativamente la captación de calcio sensible a la despolarización en la experimentación con componentes de células cerebrales de ratas. Se ha conjeturado que esto es un mecanismo para los efectos de las dosis altas sobre las convulsiones en el estudio. [127]
El clonazepam es un derivado 2'-clorado del nitrazepam , que aumenta su potencia debido al efecto de atracción de electrones del halógeno en la posición orto . [128] [9]
Farmacocinética
El clonazepam es liposoluble, cruza rápidamente la barrera hematoencefálica y penetra la placenta. Se metaboliza ampliamente en metabolitos farmacológicamente inactivos, y solo el 2 % del fármaco inalterado se excreta en la orina. [129] El clonazepam se metaboliza ampliamente a través de la nitrorreducción por las enzimas del citocromo P450 , incluida la CYP3A4 . La eritromicina , la claritromicina , el ritonavir , el itraconazol , el ketoconazol , la nefazodona , la cimetidina y el jugo de pomelo son inhibidores de la CYP3A4 y pueden afectar el metabolismo de las benzodiazepinas. [130] Tiene una vida media de eliminación de 19 a 60 horas. [10] Las concentraciones sanguíneas máximas de 6,5 a 13,5 ng/mL se alcanzaron generalmente entre 1 y 2 horas después de una dosis oral única de 2 mg de clonazepam micronizado en adultos sanos. Sin embargo, en algunos individuos, las concentraciones sanguíneas máximas se alcanzaron entre 4 y 8 horas después. [131]
El clonazepam pasa rápidamente al sistema nervioso central, y sus niveles en el cerebro se corresponden con los niveles de clonazepam libre en el suero sanguíneo. [132] Los niveles plasmáticos de clonazepam son muy poco fiables entre pacientes. Los niveles plasmáticos de clonazepam pueden variar hasta diez veces entre distintos pacientes. [133]
El clonazepam se une a las proteínas plasmáticas en un 85 %. [134] [129] El clonazepam atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica y sus niveles en sangre y cerebro se corresponden de forma equitativa. [135] Los metabolitos del clonazepam incluyen 7-aminoclonazepam, 7-acetaminoclonazepam y 3-hidroxiclonazepam. [7] [136] Estos metabolitos se excretan por vía renal. [129]
Es eficaz durante 6 a 8 horas en niños y 8 a 12 horas en adultos. [137] [1]
Sociedad y cultura
Uso recreativo
Un estudio del gobierno de los EE. UU. de 2006 sobre las visitas a los departamentos de emergencia de los hospitales encontró que los sedantes-hipnóticos eran los fármacos más frecuentemente implicados en las visitas, y las benzodiazepinas representaban la mayoría de estas. El clonazepam fue la segunda benzodiazepina más frecuentemente implicada en las visitas a los departamentos de emergencia. El alcohol por sí solo fue responsable de más del doble de visitas a los departamentos de emergencia que el clonazepam en el mismo estudio. El estudio examinó el número de veces que el uso no médico de ciertos medicamentos estaba implicado en una visita a los departamentos de emergencia. Los criterios para el uso no médico en este estudio fueron deliberadamente amplios e incluyen, por ejemplo, abuso de drogas , sobredosis accidental o intencional o reacciones adversas resultantes del uso legítimo del medicamento. [138]
Formulaciones
El clonazepam fue aprobado en los Estados Unidos como medicamento genérico en 1997 y ahora es fabricado y comercializado por varias empresas.
El clonazepam está disponible en forma de comprimidos y tabletas de desintegración oral (obleas), solución oral (gotas) y como solución para inyección o infusión intravenosa. [139]
Delito
En algunos países, los delincuentes utilizan clonazepam para someter a sus víctimas. [140]
Nombres de marca
Se comercializa bajo el nombre comercial Rivotril por Roche en Argentina, Australia, Austria, Bangladesh, Bélgica, Brasil, Canadá, Colombia, Costa Rica, Croacia, la República Checa, Dinamarca, Estonia, [141] Alemania, Hungría, Islandia, Irlanda, Italia, China, México, los Países Bajos, Noruega, Portugal, Perú, Pakistán, Rumania, Serbia, Sudáfrica, Corea del Sur, España, Turquía y los Estados Unidos; Emcloz, Linotril, Lonazep, Clotrin y Clonotril en la India y otras partes de Europa; bajo el nombre Riklona en Indonesia y Malasia; y bajo el nombre comercial Klonopin por Roche en los Estados Unidos. Otros nombres, como Antelepsin, Clonoten, Ravotril, Rivotril, Iktorivil, Clonex (Israel), Paxam, Petril, Naze, Zilepam y Kriadex, se utilizan en todo el mundo. [2] [139] En agosto de 2021, Roche Australia transfirió Rivotril a Pharmaco Australia Ltd. [142]
Comprimido de Klonopin de 0,5 mg
Comprimido de Klonopin de 1 mg
Comprimido de Klonopin de 2 mg
Comprimidos de disolución oral de clonazepam, 0,25 mg
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Lectura adicional
Monografía informativa sobre venenos: clonazepam
Enlaces externos
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