El clomifeno , también conocido como clomifeno , es un medicamento utilizado para tratar la infertilidad en mujeres que no ovulan , incluidas aquellas con síndrome de ovario poliquístico . [5] Se toma por vía oral . [5]
Los efectos secundarios comunes incluyen dolor pélvico y sofocos . [5] Otros efectos secundarios pueden incluir cambios en la visión, vómitos, dificultad para dormir, cáncer de ovario y convulsiones . [5] [6] No se recomienda en personas con enfermedad hepática o sangrado vaginal anormal de causa desconocida o que estén embarazadas . [6] [7] El clomifeno pertenece a la familia de medicamentos moduladores selectivos del receptor de estrógeno (SERM) y es un medicamento no esteroideo. [7] [8] Funciona provocando la liberación de GnRH por el hipotálamo y, posteriormente, gonadotropina desde la hipófisis anterior . [6]
El clomifeno fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en 1967. [5] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud , bajo la categoría "Inductores de la ovulación" (Lista complementaria). [9] Su introducción inició la era de la tecnología de reproducción asistida . [10]
También se ha descubierto que el clomifeno (particularmente el isómero de enclomifeno purificado) tiene una poderosa capacidad para aumentar o restaurar los niveles de testosterona en hombres con hipogonadismo . [11]
El clomifeno es una de varias alternativas para la inducción de la ovulación en personas infértiles debido a anovulación u oligoovulación . [12] Falta evidencia sobre el uso de clomifeno en personas infértiles sin una razón conocida. [13] En tales casos, los estudios han observado una tasa de embarazo clínico de 5,6% por ciclo con tratamiento con clomifeno frente a 1,3%–4,2% por ciclo sin tratamiento. [12]
El clomifeno también se ha utilizado con otras tecnologías de reproducción asistida para aumentar las tasas de éxito de estas otras modalidades. [14]
El clomifeno se utiliza a veces en el tratamiento del hipogonadismo masculino como alternativa a la terapia de reemplazo de testosterona . [15] [ fuente no primaria necesaria ] Se ha descubierto que aumenta los niveles de testosterona de 2 a 2,5 veces en hombres con hipogonadismo en tales dosis. [15] [16] A pesar de que se cuestiona el uso de cuestionarios en ensayos comparativos de reemplazo de testosterona, se han observado el menor costo del clomifeno, sus beneficios terapéuticos y su mayor valor para la mejora del hipogonadismo. [17] [ se necesita fuente no primaria ]
El clomifeno está formado por dos estereoisómeros en igual proporción: enclomifeno y zuclomifeno . El zuclomifeno tiene propiedades proestrogénicas, mientras que el enclomifeno es proandrogénico, es decir, promueve la producción de testosterona mediante la estimulación del eje HPG . Por esta razón, se ha descubierto que el isómero de enclomifeno purificado es dos veces más eficaz para aumentar la testosterona en comparación con la mezcla estándar de ambos isómeros. [11] Además, el enclomifeno tiene una vida media de sólo 10 horas, [4] pero el zuclomifeno tiene una vida media del orden de varios días a una semana, por lo que si el objetivo es aumentar la testosterona, tomar clomifeno regularmente puede producir efectos proestrogénicos mucho más duraderos que los efectos proandrogénicos. [18]
El clomifeno se ha utilizado en el tratamiento de la ginecomastia . [19] Se ha descubierto que es útil en el tratamiento de algunos casos de ginecomastia, pero no es tan eficaz como el tamoxifeno o el raloxifeno para esta indicación. [20] Ha mostrado resultados variables para la ginecomastia (probablemente porque el isómero zuclomifeno es estrogénico) y, por lo tanto, no se recomienda para el tratamiento de esta afección. [21] Es probable que el isómero de enclomifeno puro sea más eficaz que el clomifeno en el tratamiento de la ginecomastia, debido a la falta del isómero de zuclomifeno (como se señaló anteriormente). [ cita médica necesaria ]
Debido a su larga vida media, el zuclomifeno se puede detectar en la orina durante al menos 261 días después de la interrupción [22] (261 días después de la interrupción con una vida media de 30 días, todavía queda un 0,24% del nivel máximo de zuclomifeno). se excreta, mientras que con una vida media de 10 horas, el enclomifeno alcanza el mismo nivel de 0,24% en menos de 4 días [ cita médica necesaria ] ).
Debido a su potencial para aumentar la testosterona, el uso del clomifeno está prohibido por la Agencia Mundial Antidopaje para deportistas competitivos, tanto dentro como fuera de competición, en ausencia de una etiología orgánica del hipogonadismo primario . [ cita necesaria ]
El clomifeno se ha utilizado eficazmente para restaurar la espermatogénesis en mujeres trans que buscan tener hijos biológicos. [23] El efecto de la terapia hormonal feminizante sobre la fertilidad no está claro, pero se sabe que puede prevenir la producción de esperma. [24]
Las contraindicaciones incluyen alergia al medicamento, embarazo, problemas hepáticos previos, sangrado vaginal anormal de causa poco clara, quistes ováricos distintos de los debidos al síndrome de ovario poliquístico, problemas suprarrenales o tiroideos no controlados y tumores hipofisarios . [7]
La reacción adversa más común asociada con el uso de clomifeno (>10% de las personas) es el agrandamiento reversible de los ovarios. [7]
Los efectos menos comunes (1-10% de las personas) incluyen síntomas visuales (visión borrosa, visión doble , moscas volantes, sensibilidad ocular a la luz , escotomas ), dolores de cabeza, sofocos vasomotores (o sofocos ), sensibilidad a la luz y constricción de la pupila, sangrado uterino anormal. y/o malestar abdominal. [7]
Los eventos adversos raros (<1% de las personas) incluyen: nivel alto de triglicéridos en sangre , inflamación del hígado , calvicie reversible y/o síndrome de hiperestimulación ovárica . [7]
El clomifeno puede provocar ovulación múltiple, aumentando así la probabilidad de gemelos (10% de los nacimientos en lugar de ~1% en la población general) y trillizos . [ cita médica necesaria ]
Las tasas de defectos de nacimiento y abortos espontáneos no parecen cambiar con el uso de clomifeno para la fertilidad. [7] El clomifeno se ha asociado con anomalías hepáticas y un par de casos de hepatotoxicidad . [25]
Algunos estudios han sugerido que el clomifeno, si se usa durante más de un año, puede aumentar el riesgo de cáncer de ovario . [13] Este puede ser solo el caso en aquellas que nunca han estado embarazadas y no quedan embarazadas. [26] Estudios posteriores no han podido respaldar esos hallazgos. [12] [27]
Se ha demostrado que el clomifeno está asociado con un mayor riesgo de melanomas malignos y cáncer de tiroides . [3] El riesgo de cáncer de tiroides no se asoció con el número de embarazos llevados a la viabilidad. [28]
El clomifeno es un derivado de trifeniletileno no esteroideo que actúa como modulador selectivo del receptor de estrógeno (SERM). [14] Consiste en una mezcla no racémica de zuclomifeno (~38%) y enclomifeno (~62%), cada uno de los cuales tiene propiedades farmacológicas únicas . [29] Es un agonista y antagonista mixto del receptor de estrógeno (RE). El clomifeno activa el ERα en el contexto de niveles basales bajos de estrógeno y bloquea parcialmente el receptor en el contexto de niveles basales altos de estrógeno. [16] Por el contrario, es un antagonista del ERβ . [16] El clomifeno tiene efectos antiestrogénicos en el útero . [30] Hay poca investigación clínica sobre la influencia del clomifeno en muchos tejidos diana, como los lípidos , el sistema cardiovascular y las mamas . [30] [31] Se han observado efectos positivos del clomifeno en los huesos . [16] [30] [31] Se ha descubierto que el clomifeno disminuye los niveles del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1) en las mujeres. [32]
El clomifeno es un ligando del RE de acción prolongada , con una retención nuclear superior a 48 horas. [33] El clomifeno es un profármaco que se activa a través de vías metabólicas similares a las de los SERM de trifeniletileno relacionados, tamoxifeno y toremifeno . [34] [35] La afinidad del clomifeno por la sala de emergencias en relación con el estradiol oscila entre 0,1 y 12% en diferentes estudios, lo que es similar al rango del tamoxifeno (0,06-16%). [36] [37] [38] El 4-hidroxiclomifeno, un metabolito activo importante del clomifeno, y el afimoxifeno (4-hidroxitamoxifeno), un metabolito activo importante del tamoxifeno, muestran entre 89 y 251 % y entre 41 y 246 % de la afinidad del estradiol. para el RE en células de cáncer de mama humano MCF-7 , respectivamente. [39] [40] Las afinidades ER de los isómeros del 4-hidroxiclomifeno fueron del 285% para ( E )-4-hidroxiclomifeno y del 16% para ( Z )-4-hidroxiclomifeno en relación con el estradiol. [39] El 4-hidroxi- N- desmetilclomifeno tiene una afinidad similar al 4-hidroxiclomifeno por el RE. [35] En un estudio, las afinidades del clomifeno y sus metabolitos por el ERα fueron ~100 nM para el clomifeno, ~2,4 nM para el 4-hidroxiclomifeno, ~125 nM para el N -desmetilclomifeno y ~1,4 nM para el 4-hidroxi- N. -desmetilclomifeno. [35]
Aunque el clomifeno tiene cierto efecto estrogénico , se cree que la propiedad antiestrogénica es la principal fuente para estimular la ovulación . [5] El clomifeno parece actuar principalmente en el hipotálamo , donde agota los RE hipotalámicos y bloquea el efecto de retroalimentación negativa del estradiol endógeno circulante , lo que a su vez resulta en un aumento en la frecuencia del pulso de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) hipotalámica y en las concentraciones circulantes de folículos. -hormona estimulante (FSH) y hormona luteinizante (LH). [ cita médica necesaria ]
En el ciclo hormonal femenino fisiológico normal, siete días después de la ovulación , los niveles elevados de estrógeno y progesterona producidos por el cuerpo lúteo inhiben la GnRH, la FSH y la LH en el hipotálamo y la hipófisis anterior. [ cita médica necesaria ] Si la fertilización no ocurre en el período posterior a la ovulación, el cuerpo lúteo se desintegra debido a la falta de gonadotropina coriónica humana (hCG). [ cita médica necesaria ] Esto normalmente lo produciría el embrión en un esfuerzo por mantener los niveles de progesterona y estrógeno durante el embarazo. [ cita médica necesaria ]
Terapéuticamente, el clomifeno se administra temprano en el ciclo menstrual para producir folículos. [ cita médica necesaria ] Los folículos, a su vez, producen estrógeno, que circula en el suero. [ cita médica necesaria ] En presencia de clomifeno, el cuerpo percibe un nivel bajo de estrógeno, similar al día 22 del ciclo anterior. [ cita médica necesaria ] Dado que el estrógeno ya no puede ejercer una retroalimentación negativa efectiva sobre el hipotálamo, la secreción de GnRH se vuelve pulsátil más rápidamente, lo que resulta en una mayor liberación de gonadotropina hipofisaria. [ cita médica necesaria ] (Los pulsos de GnRH más rápidos y de menor amplitud conducen a una mayor secreción de LH y FSH, mientras que los pulsos de GnRH más irregulares y de mayor amplitud conducen a una disminución en la proporción de LH a FSH. [ cita médica necesaria ] ) Aumento Los niveles de FSH provocan el crecimiento de más folículos ováricos y, posteriormente, la ruptura de los folículos, lo que provoca la ovulación. La ovulación ocurre con mayor frecuencia entre 6 y 7 días después de un tratamiento con clomifeno. [ cita médica necesaria ]
En hombres normales, se ha descubierto que 50 mg/día de clomifeno durante 8 meses aumentan los niveles de testosterona en alrededor de 870 ng/dL en hombres más jóvenes y alrededor de 490 ng/dL en hombres de edad avanzada. [16] Los niveles de estradiol aumentaron en 62 pg/ml en hombres más jóvenes y en 40 pg/ml en hombres de edad avanzada. [16] Estos hallazgos sugieren que los efectos progonadotrópicos del clomifeno son más fuertes en hombres más jóvenes que en hombres mayores. [16] En hombres con hipogonadismo , se ha descubierto que el clomifeno aumenta los niveles de testosterona entre 293 y 362 ng/dl y los niveles de estradiol entre 5,5 y 13 pg/ml. [16] En un gran estudio clínico de hombres con niveles bajos de testosterona (<400 ng/dL), 25 mg/día de clomifeno aumentaron los niveles de testosterona de 309 ng/dL a 642 ng/dL después de 3 meses de tratamiento. [41] No se observaron cambios significativos en los niveles de colesterol HDL , triglicéridos , glucosa en ayunas o prolactina , aunque los niveles de colesterol total disminuyeron significativamente. [16] [41]
El clomifeno es un inhibidor de la conversión de desmosterol en colesterol por la enzima 24-deshidrocolesterol reductasa . [42] [43] Las preocupaciones sobre la posible inducción de desmosterolosis y los síntomas asociados, como cataratas e ictiosis, con una exposición prolongada impidieron el uso de clomifeno en el tratamiento del cáncer de mama. [42] [43] Se ha descubierto que el uso continuo de clomifeno aumenta los niveles de desmosterol en un 10% y se ha informado que dosis altas continuas de clomifeno (200 mg/día) producen alteraciones visuales . [44] [45]
El clomifeno produce N -desmetilclomifeno, clomifenóxido ( N -óxido de clomifeno), 4-hidroxiclomifeno y 4-hidroxi- N- desmetilclomifeno como metabolitos . [2] [46] El clomifeno es un profármaco más importante del 4-hidroxiclomifeno y el 4-hidroxi- N -desmetilclomifeno, que son los más activos de sus metabolitos. [34] [35] En un estudio, los niveles máximos después de una dosis única de 50 mg de clomifeno fueron 20,37 nmol/L para clomifeno, 0,95 nmol/L para 4-hidroxiclomifeno y 1,15 nmol/L para 4-hidroxi - N- desmetilclomifeno. [2]
El clomifeno tiene un inicio de acción de 5 a 10 días después del tratamiento y una vida media de eliminación de aproximadamente 4 a 7 días. [2] [4] En un estudio, después de una dosis única de 50 mg de clomifeno, la vida media del clomifeno fue de 128 horas (5,3 días), la del 4-hidroxiclomifeno fue de 13 horas y la del 4-hidroxi- N- desmetilclomifeno Fueron 15 horas. [2] Los individuos con el alelo CYP2D6*10 mostraron vidas medias más largas para el 4-hidroxiclomifeno y el 4-hidroxi- N -desmetilclomifeno. [2] Debido principalmente a diferencias en la genética de CYP2D6, las concentraciones en estado estacionario y la respuesta individual al clomifeno son muy variables. [47]
La mayor parte del metabolismo del clomifeno se produce en el hígado , donde sufre recirculación enterohepática . El clomifeno y sus metabolitos se excretan principalmente a través de las heces (42%) y la excreción puede ocurrir hasta 6 semanas después de la interrupción. [29]
El clomifeno es un derivado del trifeniletileno . Es una mezcla de dos isómeros geométricos , la forma cis enclomifeno ( (E) -clomifeno) y la forma trans zuclomifeno ( (Z) -clomifeno). Estos dos isómeros contribuyen a las propiedades estrogénicas y antiestrogénicas mixtas del clomifeno. [10] La proporción típica de estos isómeros después de la síntesis es 38% de zuclomifeno y 62% de enclomifeno. [4] La Farmacopea de Estados Unidos especifica que las preparaciones de clomifeno deben contener entre 30% y 50% de zuclomifeno. [4]
Un equipo de William S. Merrell Chemical Company dirigido por Frank Palopoli sintetizó clomifeno en 1956; después de que se confirmó su actividad biológica, se presentó y emitió una patente en noviembre de 1959. [10] [48] Los científicos de Merrell habían sintetizado previamente clorotrianiseno y etamoxitriphetol . [10] El clomifeno se estudió en el tratamiento del cáncer de mama avanzado durante el período de 1964 a 1974 y se encontró que era eficaz, pero se abandonó debido a preocupaciones sobre la desmosterolosis con su uso prolongado. [42] [49] [50] El uso a corto plazo (por ejemplo, de días a meses) no generó las mismas preocupaciones y el clomifeno continuó estudiándose para otras indicaciones. [43] [44]
Los estudios clínicos se realizaron bajo una Solicitud de Nuevo Medicamento en Investigación ; El clomifeno era el tercer fármaco para el que se había presentado una IND en virtud de la Enmienda Kefauver Harris de 1962 a la Ley Federal de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos que se había aprobado en respuesta a la tragedia de la talidomida . [10] Fue aprobado para su comercialización en 1967 bajo la marca Clomid. [10] [52] Se utilizó por primera vez para tratar casos de oligomenorrea, pero se amplió para incluir el tratamiento de la anovulación cuando las mujeres sometidas a tratamiento tenían tasas de embarazo más altas de lo esperado. [53]
Se considera ampliamente que el medicamento ha sido una revolución en el tratamiento de la infertilidad femenina, el comienzo de la era moderna de la tecnología de reproducción asistida y el comienzo de lo que, en palabras de Eli Y. Adashi , fue "el inicio de la múltiples epidemia de nacimientos". [10] [54]
La empresa fue adquirida por Dow Chemical en 1980, [55] [56] y en 1989 Dow Chemical adquirió el 67 por ciento de Marion Laboratories, que pasó a llamarse Marion Merrell Dow. [55] En 1995, Hoechst AG adquirió el negocio farmacéutico de Marion Merrell Dow. [57] Hoechst a su vez pasó a formar parte de Aventis en 1999, [58] : 9–11 y posteriormente a parte de Sanofi . [59] Se convirtió en el fármaco más recetado para la inducción de la ovulación y revertir la anovulación u oligoovulación . [60]
El clomifeno se comercializa bajo muchas marcas en todo el mundo, incluidas Beclom, Bemot, Biogen, Blesifen, Chloramiphene, Clofert, Clomene, ClomHEXAL, Clomi, Clomid, Clomidac, Clomifen, Clomifencitrat, Clomifene, Clomifène, Clomifene citrate, Clomifeni citras, Clomifeno, Clomifert, Clomihexal, Clomiphen, Clomiphene, Citrato de clomifeno, Cloninn, Clostil, Clostilbegyt, Clovertil, Clovul, Dipthen, Dufine, Duinum, Fensipros, Fertab, Fertec, Fertex, Ferticlo, Fertil, Fertilan, Fertilphen, Fertin, Fertomid, Ferton, Fertotab, Fertyl , Fetrop, Folistim, Genoclom, Genozym, Hete, I-Clom, Ikaclomin, Klofit, Klomen, Klomifen, Lomifen, MER 41, Milophene, Ofertil, Omifin, Ova-mit, Ovamit, Ovinum, Ovipreg, Ovofar, Ovuclon, Ovulet, Pergotime, Pinfetil, Profertil, Prolifen, Provula, Reomen, Serofene, Serophene, Serpafar, Serpafar, Surole, Tocofeno y Zimaquin. [1]
El clomifeno está incluido en la lista de agentes dopantes ilegales en el deporte de la Agencia Mundial Antidopaje . [61] Está incluido en la lista porque es una "sustancia antiestrogénica". [ cita necesaria ]
El clomifeno se ha utilizado casi exclusivamente para la inducción de la ovulación en mujeres premenopáusicas y se ha estudiado muy limitadamente en mujeres posmenopáusicas . [62]
El clomifeno se estudió para el tratamiento y la prevención del cáncer de mama , pero problemas de toxicidad llevaron al abandono de esta indicación, al igual que el descubrimiento del tamoxifeno . [63] Al igual que el fármaco estructuralmente relacionado triparanol , se sabe que el clomifeno inhibe la enzima 24-deshidrocolesterol reductasa y aumenta los niveles circulantes de desmosterol , lo que lo hace desfavorable para su uso prolongado en el cáncer de mama debido al riesgo de efectos secundarios como cataratas irreversibles . [64] [65]
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