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Toremifeno

El toremifeno , que se vende bajo la marca Fareston entre otras, es un medicamento que se utiliza en el tratamiento del cáncer de mama avanzado en mujeres posmenopáusicas . [4] [6] [3] Se toma por vía oral . [4]

Los efectos secundarios del toremifeno incluyen sofocos , sudoración , náuseas , vómitos , mareos , flujo vaginal y sangrado vaginal . [5] [7] También puede causar coágulos de sangre , latidos cardíacos irregulares , cataratas , alteraciones visuales , enzimas hepáticas elevadas , hiperplasia endometrial y cáncer de endometrio . [5] Pueden presentarse niveles altos de calcio en sangre en mujeres con metástasis óseas . [5]

El medicamento es un modulador selectivo del receptor de estrógeno (SERM) y, por lo tanto, es un agonista - antagonista mixto del receptor de estrógeno (ER), el objetivo biológico de los estrógenos como el estradiol . [5] [7] Tiene efectos estrogénicos en los huesos , el hígado y el útero y efectos antiestrogénicos en los senos . [6] [8] [9] [5] Es un derivado del trifeniletileno y está estrechamente relacionado con el tamoxifeno . [10]

El toremifeno se introdujo para uso médico en 1997. [11] [12] Fue el primer antiestrógeno que se introdujo desde el tamoxifeno en 1978. [13] Está disponible como medicamento genérico en los Estados Unidos . [14]

Usos médicos

El toremifeno está aprobado para el tratamiento del cáncer de mama metastásico en mujeres posmenopáusicas con tumores con receptores de estrógeno positivos o de estado desconocido . [4] [6] Este es su único uso aprobado en los Estados Unidos . [4] Muestra una eficacia equivalente al tamoxifeno para esta indicación. [6] [15] Se ha descubierto que el toremifeno es eficaz en el tratamiento del dolor de mama y puede ser un medicamento más eficaz que el tamoxifeno para esta indicación. [16] También tiene efectos superiores sobre la densidad mineral ósea y el perfil lipídico , incluidos los niveles de colesterol y triglicéridos , en comparación con el tamoxifeno. [15] Se ha informado que el toremifeno mejora significativamente los síntomas de la ginecomastia en los hombres. [17]

Formularios disponibles

El toremifeno se presenta en forma de comprimidos orales de 60 mg . [18] [19]

Efectos secundarios

Los efectos secundarios del toremifeno son similares a los del tamoxifeno. [5] El efecto secundario más común son los sofocos . [5] Otros efectos secundarios incluyen sudoración , náuseas , vómitos , mareos , flujo vaginal y sangrado vaginal . [5] [7] En mujeres con metástasis óseas , puede ocurrir hipercalcemia . [5] El toremifeno tiene un pequeño riesgo de eventos tromboembólicos . [5] Se han reportado cataratas , cambios en la visión y elevación de las enzimas hepáticas . [5] [7] El fármaco prolonga el intervalo QT y, por lo tanto, tiene un riesgo de arritmias potencialmente fatales . [5] El riesgo de arritmias se puede reducir evitando el uso en pacientes con hipocalemia , hipomagnesemia , prolongación preexistente del intervalo QT y en aquellos que toman otros fármacos que prolongan el intervalo QT. [5] Debido a que el toremifeno tiene acciones estrogénicas en el útero , puede aumentar el riesgo de hiperplasia endometrial y cáncer de endometrio . [5]

El toremifeno parece ser más seguro que el tamoxifeno. [15] Tiene un menor riesgo de tromboembolia venosa (TEV) (p. ej., embolia pulmonar ), accidente cerebrovascular y cataratas . [15] El menor riesgo de TEV puede estar relacionado con el hecho de que el tamoxifeno disminuye los niveles de antitrombina III en un grado significativamente mayor que 60 o 200 mg/día de toremifeno. [15]

Interacciones

El toremifeno es un sustrato de CYP3A4 , una enzima del citocromo P450 , y por lo tanto, los medicamentos que inducen o inhiben esta enzima pueden disminuir o aumentar respectivamente los niveles de toremifeno en el cuerpo. [5]

Farmacología

Farmacodinamia

El toremifeno es un modulador selectivo del receptor de estrógeno (SERM). [5] [7] [20] Es decir, es un agonista-antagonista selectivo mixto de los receptores de estrógeno (RE), con acciones estrogénicas en algunos tejidos y acciones antiestrogénicas en otros tejidos. [5] [7] El medicamento tiene efectos estrogénicos en los huesos , efectos estrogénicos parciales en el útero y el hígado , y efectos antiestrogénicos en las mamas . [6] [8] [9] [5]

La afinidad del toremifeno por el RE es similar a la del tamoxifeno. [6] [21] [22] En estudios que utilizaron RE de rata, el toremifeno tuvo aproximadamente el 1,4% y el tamoxifeno aproximadamente el 1,6% de la afinidad del estradiol por el RE. [23] [24] [25] [26] [27] [22] Se ha informado que las afinidades (K i ) del toremifeno en los RE humanos son de 20,3 ± 0,1 nM para el REα y de 15,4 ± 3,1 nM para el REβ . [20] En otros estudios de ER en ratas, el toremifeno tuvo entre un 3 y un 9 % de la afinidad del estradiol por el ER, mientras que sus metabolitos N -desmetiltoremifeno y 4-hidroxitoremifeno tuvieron entre un 3 y un 5 % y un 64 y un 158 % de la afinidad del estradiol por el ER, respectivamente. [28] [29] [30] No se evaluó la afinidad de otro metabolito, el 4-hidroxi- N -desmetiltoremifeno. [29] El 4-hidroxitoremifeno mostró una potencia antiestrogénica aproximadamente 100 veces mayor que el toremifeno in vitro en un estudio, [29] pero no en otro. [28] También se ha descubierto que el 4-hidroxi- N -desmetiltoremifeno es fuertemente antiestrogénico in vitro . [28] Los metabolitos del toremifeno, particularmente el 4-hidroxitoremifeno, pueden contribuir de manera importante a la actividad clínica del medicamento. [1] [29] [28] Por otra parte, algunas autoridades consideran que el toremifeno no es un profármaco . [31]

El toremifeno es muy similar al tamoxifeno y comparte la mayoría de sus propiedades. [6] [8] [9] [5] Hay algunas indicaciones de que el toremifeno puede ser más seguro que el tamoxifeno, ya que no es un hepatocarcinógeno en animales y puede tener menos potencial de genotoxicidad . [6] [3] Sin embargo, los estudios clínicos no han encontrado diferencias significativas entre el toremifeno y el tamoxifeno, incluso en términos de eficacia , tolerabilidad y seguridad , y por lo tanto el uso clínico del toremifeno ha sido algo limitado. [6] [3] Se cree que el toremifeno tiene aproximadamente un tercio de la potencia del tamoxifeno; es decir, 60 mg de toremifeno son aproximadamente equivalentes a 20 mg de tamoxifeno en el tratamiento del cáncer de mama. [32]

Se ha descubierto que el toremifeno tiene efectos antigonadotrópicos en mujeres posmenopáusicas, [33] efectos progonadotrópicos en hombres, [34] aumenta los niveles de globulina transportadora de hormonas sexuales , [33] y disminuye los niveles del factor de crecimiento similar a la insulina 1 en aproximadamente un 20% en mujeres y hombres posmenopáusicos. [35]

Además de su actividad como SERM, el 4-hidroxitoremifeno es un antagonista del receptor relacionado con el estrógeno γ (ERRγ). [36]

Farmacocinética

Absorción

La biodisponibilidad del toremifeno no se ha determinado con precisión, pero se sabe que es buena y se ha estimado que es aproximadamente del 100%. [1] [2] Los niveles de toremifeno en estado estacionario con una dosis de 60 mg/día son de 800 a 879 ng/mL. [1] Los niveles de N -desmetiltoremifeno en estado estacionario con toremifeno fueron 3058 ng/mL a 60 mg/día, 5942 ng/mL a 200 mg/día y 11 913 ng/mL a 400 mg/día. [1] Los niveles de 4-hidroxitoremifeno en estado estacionario con toremifeno fueron 438 ng/mL a 200 mg/día y 889 ng/mL a 400 mg/día. [1] Las concentraciones de toremifeno aumentan linealmente en un rango de dosis de 10 a 680 mg. [37] [38]

Distribución

El toremifeno se une en un 99,7% a las proteínas plasmáticas , con un 92% unido específicamente a la albúmina , aproximadamente un 6% a la fracción de globulina β 1 ​​y aproximadamente un 2% a una fracción entre la albúmina y las globulinas α 1 . [37] [1] El volumen aparente de distribución del toremifeno osciló entre 457 y 958 L. [37]

Metabolismo

El toremifeno se metaboliza en el hígado principalmente por CYP3A4 y luego sufre una hidroxilación secundaria . [2] Los metabolitos del toremifeno incluyen N -desmetiltoremifeno, 4-hidroxitoremifeno y 4-hidroxi- N -desmetiltoremifeno, entre otros. [1] [29] [2] [39] El ospemifeno (desaminohidroxitoremifeno) también es un metabolito principal del toremifeno. [1] [4]

Eliminación

La vida media de eliminación del toremifeno es de 3 a 7 días en individuos sanos. [1] En personas con insuficiencia hepática , la vida media es de 11 días. [1] Las vidas medias de eliminación de los metabolitos del toremifeno son de 5 a 21 días para el N -desmetiltoremifeno, 5 días para el 4-hidroxitoremifeno y 4 días para el ospemifeno. [1] [2] [4] Se cree que las largas vidas medias de eliminación del toremifeno y sus metabolitos se deben a la recirculación enterohepática y a la alta unión a proteínas plasmáticas. [1] [5] El toremifeno se elimina en un 70% en las heces , como metabolitos. [2]

Química

El toremifeno, también conocido como 4-clorotamoxifeno , es un derivado del trifeniletileno y un análogo cercano del tamoxifeno . [10] También está estrechamente relacionado con el afimoxifeno (4-hidroxitamoxifeno) y el ospemifeno (desaminohidroxitoremifeno). [40] [41]

Historia

El toremifeno se introdujo en los Estados Unidos en 1997. [11] [12] Fue el primer antiestrógeno que se introdujo en este país desde el tamoxifeno en 1978. [13]

Sociedad y cultura

Nombres genéricos

Toremifeno es el nombre genérico del medicamento y su DCITooltip Nombre común internacionaly PROHIBIRDescripción emergente Nombre aprobado en Gran Bretaña, mientras que el citrato de toremifeno es su USANDescripción emergente Nombre adoptado por Estados Unidosy ENEDescripción emergente Nombre aceptado en japonésy el torémifène es su DCFInformación sobre herramientas Denominación Comuna Francesa. [42] [43] [44] [45]

Nombres de marca

El toremifeno se comercializa casi exclusivamente bajo la marca Fareston. [43] [45]

Disponibilidad

El toremifeno se comercializa ampliamente en todo el mundo y está disponible en los Estados Unidos , el Reino Unido , Irlanda , muchos otros países europeos , Sudáfrica , Australia , Nueva Zelanda y otros lugares del mundo. [43] [45]

Investigación

El toremifeno también se evaluó para la prevención del cáncer de próstata y tuvo el nombre de marca tentativo Acapodene. [46]

En 2007, la compañía farmacéutica GTx, Inc. estaba llevando a cabo dos ensayos clínicos de fase 3 diferentes : primero, un ensayo clínico de fase pivotal para el tratamiento de los efectos secundarios graves de la terapia de privación de andrógenos (ADT) (especialmente fracturas vertebrales/de columna vertebral y sofocos , perfil lipídico y ginecomastia ) para el cáncer de próstata avanzado, y segundo, un ensayo clínico de fase III pivotal para la prevención del cáncer de próstata en hombres de alto riesgo con neoplasia intraepitelial prostática de alto grado , o PIN. Se esperan los resultados de estos ensayos para el primer trimestre de 2008 [47]

En febrero de 2009 se presentó una NDA para la primera aplicación (alivio de los efectos secundarios de la TAD en el cáncer de próstata), [48] y en octubre de 2009 la FDA dijo que necesitarían más datos clínicos, por ejemplo, otro ensayo de fase III. [49]

Finalmente, se interrumpió el desarrollo y el toremifeno nunca se comercializó para las complicaciones asociadas con la TAD ni para el tratamiento o la prevención del cáncer de próstata. [50]

El toremifeno puede ser útil en la prevención de la ginecomastia inducida por bicalutamida . [15]

Resultados del ensayo de fase III

Se realizó un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 3 años de duración sobre toremifeno en una muestra de 1260 hombres. Los sujetos tenían una edad media de 64 años y se les había diagnosticado neoplasia intraepitelial prostática de alto grado (HGPIN), que se considera premaligna, aunque Thompson y Leach creen que una PIN de bajo grado también podría considerarse premaligna. [51]

El patrocinador, GTx, que diseñó y dirigió el estudio, descubrió que el 34,7% de los grupos que recibieron placebo y el 32,3% de los que recibieron toremifeno tuvieron eventos de cáncer. No se encontró ninguna distinción en las puntuaciones de Gleason de ninguno de los dos grupos. [52]

Estudios murinos previos con ratones transgénicos de adenocarcinoma de próstata de ratón (TRAMP) mostraron que el toremifeno previno los tumores palpables en el 60% de los animales. Este estudio utilizó toremifeno como profilaxis temprana, lo que lo diferencia de los estudios en humanos de fase III. [53]

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