Busoni fue hijo de dos músicos profesionales; su madre fue una pianista italo-alemana y su padre un clarinetista italiano.
Durante la infancia de Ferruccio en Trieste, sus padres le llevaron regularmente en sus giras, donde se dio a conocer como intérprete.
Obtuvo seguidamente varios puestos como docente, el primero de ellos en 1888 en Helsinki, donde conoció a su futura esposa, Gerda Sjöstrand.
Varios de sus alumnos se convirtieron posteriormente en celebridades, entre ellos Kurt Weill, Edgar Varèse y Stefan Wolpe.
A pesar de que sus composiciones no sean nunca completamente atonales en el sentido schönbergiano de la palabra, sus obras tardías se distinguen a menudo por una tonalidad indeterminada, como las del último Franz Liszt.