El ketotifeno actúa bloqueando los receptores de histamina H1 , que se encuentran en varias células del cuerpo, como el músculo liso , el endotelio y las células nerviosas . Este bloqueo impide la unión de la histamina a estos receptores y, por lo tanto, reduce los síntomas de las reacciones mediadas por la histamina, como el picor, los estornudos, las sibilancias y la hinchazón.
El ketotifeno también previene la liberación de histamina y otras sustancias inflamatorias de las células inmunes (mastocitos); esta acción ayuda a reducir los síntomas de las enfermedades (incluidas las enfermedades alérgicas) al bloquear la activación de estas células. Además de su actividad antihistamínica , el ketotifeno también funciona como un antagonista de los leucotrienos , que bloquea las sustancias químicas que causan inflamación, conocidas como leucotrienos ; también actúa como un inhibidor de la fosfodiesterasa que regula la dilatación de los vasos sanguíneos.
Aunque se tolera bien, el ketotifeno puede tener efectos secundarios, como somnolencia, aumento de peso, sequedad de boca, irritabilidad, aumento de hemorragias nasales cuando se toma por vía oral y sensaciones temporales de ardor o escozor en los ojos cuando se usa en forma oftálmica. El ketotifeno tiene contraindicaciones para personas con ciertas afecciones médicas, como porfirias agudas o epilepsia . Las controversias en torno al ketotifeno incluyen su clasificación como antihistamínico de primera o segunda generación debido a los diferentes criterios de clasificación.
Usos médicos
El ketotifeno, un medicamento antihistamínico y estabilizador de mastocitos, se vende más comúnmente como una sal con ácido fumárico , fumarato de ketotifeno, y está disponible en dos formas: [6]
En su forma oral (comprimidos o jarabe), [6] se utiliza para prevenir ataques de asma o anafilaxia, [10] [11] así como diversos trastornos de tipo alérgico de los mastocitos. [12] [13] [14]
La solución oftálmica de ketotifeno (gotas para los ojos) alivia y previene la picazón y/o irritación ocular asociada con la mayoría de las alergias estacionales . Comienza a actuar en cuestión de minutos después de administrar las gotas. El ketotifeno en forma de gotas para los ojos no se ha estudiado en niños menores de tres años [1] , mientras que las lentes de contacto con liberación de fármacos no se han estudiado en niños menores de once años [5] .
Las lentes de contacto que liberan fármacos, que liberan ketotifeno, se utilizan para ayudar a prevenir la picazón en los ojos causada por las alergias. Las lentes también pueden corregir problemas de visión como la miopía y la hipermetropía. Estas lentes están diseñadas para personas que no tienen los ojos enrojecidos, pueden usar lentes de contacto cómodamente y tienen menos de 1 grado de astigmatismo. [5]
Como estabilizador de los mastocitos para tratar el MCAS, el ketotifeno oral previene la liberación de histamina y otras sustancias inflamatorias de los mastocitos , que son células inmunes que reaccionan a los alérgenos. [15] Por lo tanto, el ketotifeno, al bloquear un canal de calcio esencial para la activación de los mastocitos, [16] ayuda a reducir los síntomas de las afecciones alérgicas. [15] Estas afecciones alérgicas incluyen asma, fiebre del heno y conjuntivitis causadas por la activación de los mastocitos. [15] Los canales de calcio son proteínas en las membranas de los mastocitos que permiten que los iones de calcio entren en la célula, lo que desencadena la liberación de histamina y otras sustancias inflamatorias. Cuando estos canales se abren, el calcio inunda las células, lo que hace que se desgranulen. [17] [18] Al bloquear estos canales, el ketotifeno previene este proceso, reduciendo las reacciones alérgicas. [16] En Canadá, Europa y México, el ketotifeno oral se prescribe comúnmente para estas indicaciones (asma, fiebre del heno y conjuntivitis causadas por la activación de los mastocitos). [19] [14] [10] En pacientes con MCAS, el ketotifeno reduce los episodios de sofocos , los síntomas gastrointestinales (como dolor abdominal, diarrea), los síntomas respiratorios (como sibilancias) y otras manifestaciones sistémicas. Aun así, los planes de tratamiento para el MCAS suelen implicar una combinación de medicamentos dirigidos a diferentes aspectos de la activación de los mastocitos junto con modificaciones del estilo de vida para minimizar los desencadenantes. [15]
El efecto antihistamínico y estabilizador de mastocitos máximo del ketotifeno oral se logra con una administración a largo plazo, y es necesario un período de al menos 6 a 12 semanas para que se inicie el efecto terapéutico máximo. [20] El efecto secundario de sedación disminuye con el tiempo durante una administración a largo plazo, pero las propiedades antihistamínicas y estabilizadoras de mastocitos persisten incluso si se administra durante 12 meses o más. [21]
El ketotifeno oral está disponible en farmacias de Estados Unidos con receta médica, pero su uso solo está aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para adultos y niños mayores con asma o alergias. [14] [10] Sin embargo, las gotas oftálmicas de ketotifeno están aprobadas en Estados Unidos para personas de al menos tres años de edad. [22] [23] En la UE, las formulaciones orales de ketotifeno (jarabe, comprimidos y cápsulas) están aprobadas por la Agencia Europea de Medicamentos para uso en adultos. [24] En el Reino Unido, el ketotifeno está disponible en comprimidos y elixir (líquido). [25]
El ketotifeno oral se puede utilizar como un medicamento de control a largo plazo para el asma y las sibilancias en niños, y se ha demostrado que mejora el control del asma al reducir la necesidad de broncodilatadores , disminuir los síntomas, prevenir las exacerbaciones y reducir el uso de esteroides orales de rescate. También se ha descubierto que el ketotifeno es eficaz cuando se usa solo o en combinación con otros medicamentos. El ketotifeno oral es una alternativa a la terapia inhalada para el asma en niños, especialmente para niños más pequeños que pueden tener dificultades para usar inhaladores. [26]
La vida media de eliminación media del ketotifeno oral es de 12 horas. [27] Además de su actividad antihistamínica, también es un antagonista funcional de los leucotrienos [28] (un medicamento que bloquea la acción de los leucotrienos, que son sustancias químicas que causan inflamación y estrechamiento de las vías respiratorias en algunas afecciones alérgicas y respiratorias) [29] [30] y un inhibidor de la fosfodiesterasa [31] [32] (un medicamento que bloquea las enzimas que regulan los niveles de AMPc y GMPc , que son moléculas que controlan la dilatación de los vasos sanguíneos y la relajación del músculo liso en el cuerpo). [33] [34]
Contraindicaciones
Las gotas oftálmicas están contraindicadas para personas con hipersensibilidad conocida al ketotifeno o a cualquier otro ingrediente de la fórmula, mientras que las lentillas liberadoras de fármacos están contraindicadas para quienes experimentan irritación por el uso de lentillas. No se recomienda el uso de gotas oftálmicas en niños menores de tres años, [35] [23] [36] mientras que las lentillas liberadoras de fármacos no se recomiendan para niños menores de once años. [5]
En el caso del ketotifeno oral, la contraindicación es la hipersensibilidad conocida a cualquier componente del producto. Se debe tener precaución en las siguientes situaciones: [9]
Porfirias agudas [37] (un grupo de trastornos raros que ocurren cuando el cuerpo no puede producir suficiente cantidad de una sustancia llamada hemo, que es necesaria para que los glóbulos rojos transporten oxígeno, esto provoca una acumulación de sustancias químicas llamadas porfirinas, que pueden dañar los nervios y la piel) - a diferencia de otras histaminas, el ketotifeno parece ser relativamente seguro en la porfiria aguda, aun así, se debe tener precaución [38]
epilepsia (un trastorno que causa convulsiones recurrentes) - [39] el ketotifeno puede aumentar el riesgo de convulsiones, [40]
obstrucción piloroduodenal [41] [42] [35] (una afección en la que el paso de los alimentos desde el estómago hasta el intestino delgado está bloqueado por algo, como un músculo, una úlcera, un tumor o un cálculo biliar), [43] [44]
susceptibilidad al glaucoma de ángulo cerrado [45] (una afección en la que el iris, la parte coloreada del ojo, se abulta y bloquea el drenaje de líquido del ojo, lo que provoca alta presión y daño al nervio óptico, que conecta el ojo con el cerebro), [46] y
El uso de gotas oftálmicas de ketotifeno durante el embarazo y la lactancia se considera seguro, ya que la absorción a través del ojo es limitada. Es poco probable que cause efectos adversos en los lactantes después del uso materno. Para minimizar la cantidad de medicamento transferido a la leche materna cuando se usan gotas oftálmicas, el Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano recomienda aplicar presión en el conducto lagrimal cerca del lagrimal durante al menos un minuto y eliminar cualquier exceso de solución con un pañuelo de papel. [47] La seguridad del ketotifeno cuando se toma por vía oral (comprimidos o jarabe) durante el embarazo y la lactancia sigue siendo desconocida; por lo tanto, no se recomienda usar ketotifeno por vía oral durante estos períodos hasta que se disponga de datos de seguridad suficientes. [47]
Efectos secundarios
Los efectos secundarios más comunes del uso oftálmico son enrojecimiento e hinchazón de los ojos . Menos comunes son secreción ocular , molestias oculares, dolor ocular, urticaria , aumento del picor en los ojos y sarpullido. El uso oftálmico de ketotifeno también puede causar ardor, escozor o picor en los ojos, visión borrosa o aumento de la sensibilidad a la luz. [23]
Los efectos secundarios del uso sistémico (oral) incluyen somnolencia , aumento de peso (5,0–5,4 kilogramos (11,0–11,9 lb)), sequedad de boca , irritabilidad y aumento de hemorragias nasales . [48] El uso sistémico de ketotifeno también puede causar dolor abdominal, náuseas, vómitos, estreñimiento, diarrea, dolor de cabeza, mareos o fatiga. En casos raros, el uso sistémico de ketotifeno puede causar efectos secundarios graves como anafilaxia , disfunción hepática, trastornos sanguíneos o convulsiones. El uso sistémico de ketotifeno puede interactuar con otros medicamentos que causan sedación, como alcohol , antihistamínicos, opioides , benzodiazepinas o antidepresivos . El uso sistémico de ketotifeno puede afectar los resultados de algunas pruebas de laboratorio, como pruebas cutáneas para alergias o niveles de glucosa en sangre. [6]
Sobredosis
Los síntomas de sobredosis de ketotifeno dependen de la dosis y pueden variar de leves a graves. La aparición de los síntomas puede demorarse varias horas después de la ingestión y la duración de los síntomas puede durar más de 24 horas. [49] [50] [51]
El síntoma más común de sobredosis de ketotifeno es sedación significativa . Otros síntomas pueden incluir confusión, desorientación, agitación, alucinaciones , ataxia (alteración del movimiento muscular voluntario), temblor (contracción muscular regular involuntaria), mioclono (espasmo muscular involuntario e irregular), nistagmo (disfunción del movimiento ocular), disartria (habla deficiente) y dificultad para hablar . [49] [50] [51]
Otros síntomas de sobredosis de ketotifeno pueden incluir taquicardia (latidos cardíacos o pulso rápidos, fuertes o irregulares), hipotensión (presión arterial baja), convulsiones , hiperexcitabilidad (particularmente en niños), coma reversible, cansancio o debilidad inusual, visión borrosa , mareos o desmayos, pérdida del conocimiento. [50] [51]
Los síntomas de una sobredosis de ketotifeno pueden describirse según el sistema afectado del cuerpo. Los efectos cardiovasculares de una sobredosis de ketotifeno pueden incluir taquicardia, hipotensión, arritmias y paro cardíaco . Los efectos respiratorios pueden incluir depresión respiratoria, apnea del sueño y edema pulmonar . Los efectos gastrointestinales pueden incluir náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea y pancreatitis . Los efectos renales pueden incluir insuficiencia renal aguda y retención urinaria . Los efectos hepáticos pueden incluir hepatitis e ictericia . Los efectos hematológicos pueden incluir anemia , leucopenia , trombocitopenia y coagulopatía . Los efectos neurológicos de una sobredosis de ketotifeno pueden incluir convulsiones , hiperexcitabilidad, coma y muerte. El riesgo de convulsiones es mayor en los niños, especialmente en aquellos con antecedentes de epilepsia o convulsiones febriles . El riesgo de coma y muerte es mayor en adultos, especialmente en aquellos con afecciones médicas preexistentes o uso concomitante de otros medicamentos que causan sedación o reducen el umbral convulsivo. [49] [50]
En los niños, la sobredosis de ketotifeno puede provocar encefalopatía tóxica con consecuencias para la salud de por vida. Se informó de un caso de sobredosis en un niño de 4 meses que provocó retraso del crecimiento y deterioro mental. [52] [53] [51]
Interacciones
En administración sistémica (oral), el ketotifeno tiene el potencial de potenciar los efectos de los sedantes, hipnóticos, antihistamínicos y alcohol. Se han observado interacciones entre el ketotifeno oral y agentes hipoglucemiantes orales , antihistamínicos y medicamentos con propiedades sedantes. [54] [55]
El ketotifeno oral puede interactuar con la anfetamina y la benzfetamina , lo que puede disminuir las actividades del ketotifeno. [56] [57]
En casos raros, los pacientes a los que se les ha administrado ketotifeno oral junto con agentes antidiabéticos orales han presentado una disminución reversible del recuento de trombocitos. Por lo tanto, se recomienda controlar el recuento de trombocitos en pacientes que toman simultáneamente agentes antidiabéticos orales. [54] [55]
El uso sistémico de ketotifeno puede disminuir la eficacia de la bencilpeniciloil polilisina como agente diagnóstico. [56] El ketotifeno puede afectar los resultados de algunas pruebas de laboratorio, como las pruebas cutáneas para alergias o niveles de glucosa en sangre. El ketotifeno puede interferir con las reacciones de las pruebas cutáneas al suprimir la respuesta de la histamina, lo que conduce a resultados falsos negativos. [56]
El uso oftálmico de ketotifeno puede interactuar con lentes de contacto, ya que las gotas para los ojos pueden contener conservantes que pueden ser absorbidos por los lentes de contacto blandos y causar irritación ocular. [59]
Farmacología
El ketotifeno es un antihistamínico selectivo , es decir, un agonista inverso del receptor H 1 de histamina (K i = 0,166 nM) [60] – y estabilizador de los mastocitos . [61] [62] [63] Al impedir la desgranulación de los mastocitos, el ketotifeno inhibe la liberación de mediadores inflamatorios como la histamina y los leucotrienos , que están implicados en las reacciones alérgicas. [61] La acción del ketotifeno también se basa en su inhibición de la liberación de serotonina. [61]
El ketotifeno también juega un papel en la prevención de la acumulación de eosinófilos, que son glóbulos blancos que se activan durante las reacciones alérgicas y las infecciones; como tal, el ketotifeno ayuda a reducir la inflamación de esta manera. [61]
Además, el ketotifeno tiene un efecto anticolinérgico débil (K i = 204 nM para mACh).Información sobre herramientas sobre el receptor muscarínico de acetilcolina) y actividad antiserotoninérgica (K i = 38,9 nM para 5-HT 2A ). [60] [64] Sin embargo, en las dosis en las que se utiliza habitualmente en la clínica, se dice que tanto la actividad anticolinérgica como la antiserotoninérgica del ketotifeno no son apreciables. [65]
El ketotifeno es un compuesto lipofílico que puede atravesar la barrera hematoencefálica y ejercer efectos sobre el sistema nervioso central, como sedación, [66] aumento de peso y actividad anticonvulsiva. El ketotifeno también tiene efectos periféricos, como inhibición de la agregación plaquetaria, modulación de la producción de citocinas y mejora de la depuración mucociliar . [6] [67] [68]
El ketotifeno actúa como estabilizador de los mastocitos al prevenir la desgranulación y liberación de histamina y otros mediadores inflamatorios, como leucotrienos , [28] prostaglandinas y citocinas , de los mastocitos . El ketotifeno también inhibe la activación y migración de eosinófilos , basófilos y neutrófilos , que participan en la respuesta inflamatoria y el daño tisular en enfermedades alérgicas y respiratorias. [69] [32] [70]
El ketotifeno tiene un modo de acción dual como antihistamínico y estabilizador de mastocitos , lo que lo hace eficaz en la profilaxis y el tratamiento de diversas afecciones alérgicas y respiratorias, como asma, rinitis alérgica, conjuntivitis, [9] dermatitis, urticaria y anafilaxia. El ketotifeno también puede reducir la hiperreactividad bronquial y la inflamación de las vías respiratorias que son características del asma crónica . [71] [12] [70]
El ketotifeno tiene una vida media plasmática de aproximadamente 12 horas. El ketotifeno se metaboliza ampliamente en el hígado por oxidación y conjugación, y los metabolitos se excretan en la orina y las heces. La biodisponibilidad del ketotifeno oral es de aproximadamente el 50% debido al metabolismo de primer paso hepático. La concentración plasmática máxima se alcanza en aproximadamente 2 a 4 horas. La farmacocinética del ketotifeno no se ve afectada significativamente por la edad, el sexo o la insuficiencia renal, pero puede verse alterada por la insuficiencia hepática o el uso concomitante de otros fármacos. [72]
El ketotifeno, al igual que otros antihistamínicos, [66] [73] se metaboliza principalmente por las enzimas del citocromo P450 (CYP) , especialmente CYP3A4 [74] [75] en el hígado. Las enzimas CYP son responsables de la oxidación y desmetilación del ketotifeno, produciendo los principales metabolitos norketotifeno y 10-hidroxiketotifeno . El norketotifeno es farmacológicamente activo y tiene una potencia similar al ketotifeno, mientras que el 10-hidroxiketotifeno es inactivo. Los metabolitos se conjugan luego con ácido glucurónico o sulfato y se excretan en la orina y las heces. [76] [77]
Clasificación
Estructura química de un pizotifeno , un compuesto tricíclico (que tiene tres anillos de átomos), basado en benzociclohepteno con propiedades antihistamínicas y una estructura similar a la del ketotifeno: la única diferencia es que la molécula de ketotifeno tiene un átomo de oxígeno del que carece la molécula de pizotifeno: el ketotifeno contiene un grupo carbonilo (C=O) en el anillo central (de 7 miembros), mientras que el pizotifeno contiene un grupo metileno (-CH2- ) en esa posición. Tanto en el ketotifeno como en el pizotifeno, la restricción espacial y los grados de libertad reducidos causados por los anillos permiten una unión óptima a los receptores H1 al proporcionar complementariedad de forma y facilitar interacciones específicas con residuos de aminoácidos dentro del sitio de unión del receptor, lo que desempeña un papel en la capacidad de ambos fármacos para unirse y modular eficazmente los receptores H1 , ejerciendo así sus efectos antihistamínicos. [78]
No existe un consenso académico sobre si el ketotifeno debe clasificarse como un medicamento perteneciente a la primera [80] [81] [12] o la segunda generación de fármacos antihistamínicos; [82] [83] la clasificación puede variar dependiendo de los criterios utilizados y el contexto del estudio, [84] y se basa principalmente en la estructura química, las propiedades farmacológicas y los perfiles de efectos secundarios de un fármaco antihistamínico. [85] [84] [6] [86] Los antihistamínicos H 1 de primera generación , como la difenhidramina, reducen la reactividad de la piel hasta por 24 horas, mientras que el ketotifeno suprime la reactividad de la piel durante más de cinco días, una duración típica para la segunda generación de la clase. [87] El ketotifeno es un compuesto tricíclico basado en benzociclohepteno con estructuras químicas similares a los antihistamínicos de primera generación como la azatadina , la ciproheptadina , la clorfeniramina y la difenhidramina , y otros compuestos con propiedades antihistamínicas como el pizotifeno . Los efectos sedantes del ketotifeno también son una razón para las diferencias en la clasificación. Los antihistamínicos de primera generación son bien conocidos por sus efectos secundarios sedantes debido a su capacidad para penetrar la barrera hematoencefálica . [85] Si bien el ketotifeno tiene algunas propiedades sedantes, generalmente se considera que tiene un efecto sedante más leve en comparación con los antihistamínicos tradicionales de primera generación, [84] [6] por lo que esta sedación reducida es una de las razones por las que el ketotifeno a veces se clasifica como un antihistamínico de segunda generación. [86]
Historia
El ketotifeno fue patentado en 1970 y comenzó a utilizarse con fines médicos en 1976. [88] El ketotifeno fue desarrollado y patentado por Sandoz Pharmaceuticals (actualmente parte de Novartis ), una empresa suiza. [89] [90] [91]
El ketotifeno fue aprobado para uso médico en Canadá en diciembre de 1990. [2] El ketotifeno fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en julio de 1999. [92] Las lentes de contacto TA con ketotifeno fueron aprobadas para uso médico en los Estados Unidos en 2022. [93] [94]
Sociedad y cultura
Una formulación genérica de ketotifeno comercializada bajo la marca Ketotifen Sopharma
Ciencias económicas
En 2021, fue el medicamento número 301 más recetado en los Estados Unidos, con más de400.000 recetas . [95]
Nombres de marca
El ketotifeno se vende bajo varias marcas en todo el mundo, según el país y la formulación, y se utilizan más de 200 nombres diferentes. [96] [97] [98] En los Estados Unidos, la solución oftálmica de fumarato de ketotifeno se comercializa bajo la marca Zaditor, propiedad de Alcon Inc. , una compañía farmacéutica suizo-estadounidense. [99] [100]
Litigio
Hubo un litigio relacionado con el ketotifeno. En 2021, el demandante, Edward C. Hanks, presentó una demanda en el Tribunal de Distrito de los Estados Unidos para el Distrito Central de Illinois contra los demandados, Ned Hubbard y otros, alegando que violaron sus derechos en virtud de la Octava Enmienda de la Constitución de los Estados Unidos al actuar con deliberada indiferencia ante sus graves necesidades médicas. El demandante afirmó que sufría una enfermedad ocular crónica que requería atención médica y que el acusado, el Dr. Hubbard, le recetó ketotifeno. El demandante afirmó además que las gotas oftálmicas de ketotifeno le causaron reacciones adversas, como dolor intenso, ardor y visión borrosa, y que el acusado, el Dr. Hubbard, no le ofreció un medicamento alternativo ni lo remitió a un oftalmólogo. El demandante también afirmó que sufrió daños oculares permanentes como resultado del ketotifeno. El tribunal de distrito concedió la moción de desestimación del demandado, al considerar que el demandante no había formulado una reclamación sobre la que se pudiera conceder una reparación. El demandante apeló ante el Tribunal de Apelaciones de los Estados Unidos para el Séptimo Circuito , que confirmó la sentencia del tribunal de distrito el 7 de febrero de 2022. [101]
Investigación
Norketotifeno
Las líneas de investigación para el ketotifeno incluyen la investigación del norketotifeno (NK), un metabolito del ketotifeno. Los estudios in vitro que utilizan microsomas hepáticos humanos y hepatocitos sugieren que el NK puede ser el principal metabolito hepático desmetilado del ketotifeno. A diferencia del ketotifeno, el NK no parece inducir efectos sedantes graves, lo que potencialmente permite administrar dosis más altas sin que la sedación sea un factor limitante. Además, el NK probablemente pueda tener una inhibición potente y dependiente de la dosis de la liberación de la citocina proinflamatoria TNF-α , lo que sugiere una posible actividad antiinflamatoria . Por lo tanto, probablemente se pueda considerar al ketotifeno como un profármaco sedante que se convierte en NK, un metabolito no sedante con propiedades antiinflamatorias, cuando se usa como medicamento antiinflamatorio. [102] Emergo Therapeutics, una empresa estadounidense, investiga las posibles aplicaciones futuras del norketotifeno. [103] [104] [105] [106] [107]
Condiciones
Aumento del apetito y aumento de peso.
Los mecanismos subyacentes de por qué el ketotifeno (de manera similar a otros antihistamínicos como astemizol y azelastina ) [84] puede aumentar el apetito y provocar un aumento de peso en algunas personas no se comprenden completamente. [84]
Diferentes estudios han mostrado resultados contradictorios sobre la cantidad de aumento de peso causado por ketotifeno. En un estudio ( vigilancia posterior a la comercialización ), [84] se encontró que alrededor de 1 a 2 de cada 100 personas que tomaron el medicamento experimentaron un aumento de peso, con adultos ganando alrededor de 1 kilogramo (2,2 lb) y niños mayores de un año ganando 2,8-3,3 kilogramos (6,2-7,3 lb). Sin embargo, en otro estudio, [48] los adultos ganaron una mayor cantidad de peso: 5,0-5,4 kilogramos (11,0-11,9 lb). [48]
El ketotifeno exhibe una semejanza química con el pizotifeno , una sustancia conocida por sus propiedades estimulantes del apetito . [84] Un mecanismo propuesto del aumento del apetito implica el efecto inhibidor del ketotifeno en la producción de TNF-α , que es una citocina que desempeña un papel en la regulación del metabolismo energético. El TNF-α puede actuar directamente sobre los adipocitos (células grasas) para regular la liberación de leptina . La leptina es una hormona producida por el tejido adiposo y actúa como una señal de saciedad al unirse a los receptores en el hipotálamo , donde inhibe el apetito. Al reducir la producción de TNF-α, el ketotifeno puede conducir a una disminución de los niveles de leptina, reduciendo la inhibición del control del apetito. Además, la influencia del ketotifeno en la regulación de la serotonina podría estar involucrada en la desinhibición central de la serotonina . Se sabe que la serotonina tiene efectos supresores del apetito. Se sugiere que el ketotifeno podría causar una disminución de los niveles de serotonina debido a esta influencia reguladora. Como resultado, la disminución de la función de la serotonina puede conducir a una mayor tendencia a la ingesta de alimentos y a un mayor apetito. Aun así, se han formulado hipótesis sobre estos posibles mecanismos basándose en evidencia limitada. [108] Los estudios en ratones sugieren que la cafeína [108] o el aceite de Citrus aurantifolia [109] pueden prevenir el aumento de peso inducido por ketotifeno, pero esto no se ha confirmado en sujetos humanos. [109]
Síndrome del intestino irritable
Actualmente se investiga el ketotifeno en el contexto de un posible vínculo entre anomalías en los mastocitos intestinales y el síndrome del intestino irritable , pero aún no hay resultados sólidos. [110] [111]
COVID-19
Se planteó la hipótesis de que el ketotifeno podría ser eficaz contra el SARS-CoV-2 , el virus que provocó la pandemia de COVID-19 , pero no hubo estudios que confirmaran dicha hipótesis; la investigación no fue más allá de los experimentos in vitro . [112]
Referencias
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