En 1927 cambió de carrera por la física y se doctoró en 1928 con una tesis dirigida por Enrico Fermi.
Como judío, a Segrè se le otorgó un permiso de emigrante por tiempo indefinido.
Además, cuando Lawrence se enteró de que Segrè estaba legalmente atrapado en California, le bajó el sueldo a 116 dólares (muchos, incluido Segrè, vieron en esto una situación de explotación).
Mientras estaba allí, ayudó a descubrir el elemento conocido como astato y el isótopo plutonio-239 (que luego se utilizó para crear la bomba atómica lanzada en Nagasaki).
En 1944 obtuvo la ciudadanía estadounidense y, cuando regresó a Berkeley en 1946, trabajó como profesor de física allí hasta 1972.
En 1938, Emilio Segrè marchó a Berkeley (California), primero como investigador asociado y luego como profesor en el Departamento de Física.
Edward Teller, Enrico Fermi, David Bohm, Robert Oppenheimer, Niels Bohr, James Franck, Leo Szilard y el espía infiltrado Klaus Fuchs fueron los otros famosos científicos involucrados en este proyecto que desarrolló la bomba atómica y las dos que fueron lanzadas sobre las ciudades japonesas de Hiroshima y Nagasaki.
En 1934 comenzó su investigación en física nuclear en colaboración con el profesor Enrico Fermi en materia de neutrones.
En 1935 descubrió los neutrones lentos, poseedores de propiedades importantes que se aprovecharon ulteriormente para hacer funcionar los reactores nucleares.
Este trabajo pionero sobre los neutrones se llevó a cabo en Roma entre 1934 y 1935.
También estudió e investigó en otros campos de la física nuclear, como isomerismo, la fisión espontánea.
En 1955, junto con Owen Chamberlain, Wiegand y Ypsilantis descubrió el antiprotón con el nuevo acelerador de partículas bevatrón.
Este descubrimiento también se elimina cualquier duda sobre la simetría partícula-antipartícula de la naturaleza.
En 1959, Emilio Gino Segre recibió el Premio Nobel de Física junto con Owen Chamberlain por su descubrimiento del antiprotón.
Un antiprotón es una antipartícula con la misma masa que un protón, pero con carga eléctrica de signo contrario.
Su hijo Claudio Segrè escribió un libro en honor de su padre, apropiadamente titulado Los átomos, las bombas y los besos esquimales.