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Dihidrotestosterona

La dihidrotestosterona ( DHT , 5α-dihidrotestosterona , 5α-DHT , androstanolona o estanolona ) es un esteroide sexual andrógeno endógeno y una hormona involucrada principalmente en el crecimiento y reparación de la próstata y el pene , así como en la producción de sebo y la composición del vello corporal .

La enzima 5α-reductasa cataliza la formación de DHT a partir de testosterona en ciertos tejidos , entre ellos la glándula prostática , las vesículas seminales , los epidídimos , la piel , los folículos pilosos , el hígado y el cerebro . Esta enzima media la reducción del doble enlace C4-5 de la testosterona. La DHT también puede sintetizarse a partir de la progesterona y la 17α-hidroxiprogesterona a través de la vía de la puerta trasera de los andrógenos en ausencia de testosterona. En relación con la testosterona, la DHT es considerablemente más potente como agonista del receptor de andrógenos (AR).

Además de su función como hormona natural, la DHT se ha utilizado como medicamento , por ejemplo en el tratamiento de niveles bajos de testosterona en hombres ; para obtener información sobre la DHT como medicamento, consulte el artículo sobre androstanolona .

Función biológica

La DHT es biológicamente importante para la diferenciación sexual de los genitales masculinos durante la embriogénesis , la maduración del pene y el escroto en la pubertad , el crecimiento del vello facial , corporal y púbico , y el desarrollo y mantenimiento de la glándula prostática y las vesículas seminales . Se produce a partir de la testosterona menos potente por la enzima 5α-reductasa en tejidos seleccionados, y es el andrógeno primario en los genitales, la glándula prostática , las vesículas seminales , la piel y los folículos pilosos . [2]

Las señales de DHT actúan principalmente de manera intracrina y paracrina en los tejidos en los que se produce, desempeñando solo un papel menor, si es que lo tiene, como hormona endocrina circulante . [3] [4] [5] Los niveles circulantes de DHT son una décima y una vigésima parte de los de testosterona en términos de concentraciones totales y libres, respectivamente, [6] mientras que los niveles locales de DHT pueden ser hasta 10 veces mayores que los de testosterona en tejidos con alta expresión de 5α-reductasa, como la glándula prostática. [7] Además, a diferencia de la testosterona, la DHT es inactivada por la 3α-hidroxiesteroide deshidrogenasa (3α-HSD) en el andrógeno muy débil 3α-androstanediol en varios tejidos como el músculo , el tejido adiposo y el hígado , entre otros, [5] [8] [9] y en relación con esto, se ha informado que la DHT es un agente anabólico muy pobre cuando se administra exógenamente como medicamento. [10]

Además de las funciones biológicas normales, la DHT también desempeña un papel causal importante en una serie de afecciones dependientes de los andrógenos, incluidas las afecciones capilares como el hirsutismo (crecimiento excesivo de vello facial y corporal) y la pérdida de cabello de patrón (alopecia androgénica o calvicie de patrón) y las enfermedades de la próstata como la hiperplasia prostática benigna (HPB) y el cáncer de próstata . [2] Los inhibidores de la 5α-reductasa , que impiden la síntesis de DHT, son eficaces en la prevención y el tratamiento de estas afecciones. [13] [14] [15] [16] La privación de andrógenos es un enfoque terapéutico para el cáncer de próstata que se puede implementar mediante la castración para eliminar la testosterona gonadal como precursora de la DHT, pero los tumores metastásicos pueden convertirse en cáncer de próstata resistente a la castración (CRPC). Aunque la castración produce una disminución del 90-95% de la testosterona sérica, la DHT en la próstata solo disminuye en un 50%, lo que respalda la idea de que la próstata expresa las enzimas necesarias (incluida la 5α-reductasa) para producir DHT sin testosterona testicular, [17] lo que resalta la importancia de los inhibidores de la 5α-reductasa. [14]

La DHT puede desempeñar una función en el reclutamiento y funcionamiento del transportador de aminoácidos del músculo esquelético. [18]

Se ha descubierto que los metabolitos de la DHT actúan como neuroesteroides con su propia actividad biológica independiente del AR. [19] El 3α-androstanediol es un potente modulador alostérico positivo del receptor GABA A , mientras que el 3β-androstanediol es un agonista potente y selectivo del subtipo ERβ del receptor de estrógeno (ER) . [19] Estos metabolitos pueden desempeñar papeles importantes en los efectos centrales de la DHT y, por extensión, de la testosterona, incluidos sus efectos antidepresivos , ansiolíticos , gratificantes / hedónicos , antiestrés y procognitivos . [19] [20]

Deficiencia de 5α-reductasa 2

Gran parte del papel biológico de la DHT se ha dilucidado en estudios de individuos con deficiencia congénita de 5α-reductasa tipo 2 , una condición intersexual causada por una mutación de pérdida de función en el gen que codifica la 5α-reductasa tipo 2 , la principal enzima responsable de la producción de DHT en el cuerpo. [13] [21] [2] Se caracteriza por una enzima 5α-reductasa tipo 2 defectuosa y no funcional y una pérdida parcial pero mayoritaria de la producción de DHT en el cuerpo. [13] [21] En la condición, los niveles circulantes de testosterona están dentro o ligeramente por encima del rango masculino normal, pero los niveles de DHT son bajos (alrededor del 30% de lo normal), [22] [ se necesita una mejor fuente ] y la relación entre testosterona circulante y DHT está muy elevada (aproximadamente de 3,5 a 5 veces más alta que lo normal). [13]

Los varones genéticos (46,XY) con deficiencia de 5α-reductasa tipo 2 nacen con subvirilización que incluye pseudohermafroditismo (genitales ambiguos), hipospadias perineoescrotal pseudovaginal y, por lo general, testículos no descendidos . Sus genitales externos son similares a los femeninos, con micropene (un falo pequeño similar al clítoris ), un escroto parcialmente no fusionado, similar a los labios , y una bolsa vaginal poco profunda con un final ciego . [13] Debido a su falta de genitales masculinos visibles , los varones genéticos con la afección generalmente son criados como niñas. [21] Sin embargo, en el momento de la pubertad , desarrollan sorprendentes características sexuales secundarias fenotípicamente masculinas , incluyendo virilización parcial de los genitales (agrandamiento del falo en un pene casi funcional y descenso de los testículos ), profundización de la voz , desarrollo musculoesquelético masculino típico , [12] y ausencia de menstruación , desarrollo de los senos u otros signos de feminización que ocurren durante la pubertad femenina. [13] [21] [2] Además, se desarrollan una libido normal y erecciones espontáneas , [23] generalmente muestran una preferencia sexual por las mujeres y casi todos desarrollan una identidad de género masculina . [13] [24]

No obstante, los varones con deficiencia de 5α-reductasa tipo 2 muestran signos de subvirilización continua en varios dominios. El vello facial estaba ausente o era escaso en un grupo relativamente grande de varones dominicanos con la afección, conocidos como los Güevedoces . Sin embargo, se ha observado más vello facial en pacientes con el trastorno de otras partes del mundo, aunque el vello facial todavía estaba reducido en relación con el de otros hombres en las mismas comunidades. Los hallazgos divergentes pueden reflejar diferencias raciales en el crecimiento del cabello dependiente de los andrógenos. En los varones con la afección se observa un patrón femenino de crecimiento del cabello androgénico , con vello terminal restringido en gran medida a las axilas y al triángulo púbico inferior. No se ha observado recesión temporal de la línea del cabello ni alopecia androgénica (pérdida de cabello o calvicie de patrón) en ninguno de los casos de deficiencia de 5α-reductasa tipo 2 que se han notificado, mientras que esto normalmente se observa en algún grado en casi todos los varones caucásicos en su adolescencia. [13] Inicialmente se informó que las personas con deficiencia de 5α-reductasa tipo 2 no tenían incidencia de acné , [8] [2] pero investigaciones posteriores indicaron una secreción de sebo normal y una incidencia de acné normal. [12]

En los varones genéticos con deficiencia de 5α-reductasa tipo 2, la glándula prostática es rudimentaria o está ausente, y si está presente, permanece pequeña, subdesarrollada e impalpable durante toda la vida. [8] [4] Además, no se han reportado casos de HBP ni cáncer de próstata en estos individuos. [14] Los varones genéticos con la afección generalmente muestran oligozoospermia debido a testículos no descendidos, pero se informa que la espermatogénesis es normal en aquellos con testículos que han descendido, y hay casos de hombres con la afección que han logrado tener hijos. [23] [25]

A diferencia de los hombres, las mujeres genéticamente afectadas por deficiencia de 5α-reductasa tipo 2 son fenotípicamente normales. Sin embargo, al igual que los hombres genéticos con esta afección, muestran un crecimiento reducido del vello corporal, incluida la ausencia de vello en los brazos y las piernas, una leve disminución del vello axilar y una disminución moderada del vello púbico. [26] [23] Por otro lado, la producción de sebo es normal. [26] [27] Esto concuerda con el hecho de que la secreción de sebo parece estar completamente bajo el control de la 5α-reductasa tipo 1. [27]

Inhibidores de la 5α-reductasa

Los inhibidores de la 5α-reductasa, como la finasterida y la dutasterida, inhiben la 5α-reductasa tipo 2 y/u otras isoformas y pueden reducir los niveles de DHT circulante entre un 65 y un 98 %, dependiendo del inhibidor de la 5α-reductasa en cuestión. [28] [29] [30] [22] Por lo tanto, de manera similar al caso de la deficiencia de 5α-reductasa tipo 2, proporcionan información útil para dilucidar las funciones biológicas de la DHT. [31] Los inhibidores de la 5α-reductasa se desarrollaron y se utilizan principalmente para el tratamiento de la HBP. Los medicamentos pueden reducir significativamente el tamaño de la glándula prostática y aliviar los síntomas de la afección. [14] [32] El tratamiento a largo plazo con inhibidores de la 5α-reductasa también puede reducir significativamente el riesgo general de cáncer de próstata, aunque se ha observado un pequeño aumento simultáneo del riesgo de ciertos tumores de alto grado. [15] Además de las enfermedades de próstata, los inhibidores de la 5α-reductasa se han desarrollado e introducido posteriormente para el tratamiento de la pérdida de cabello de patrón en los hombres. [33] Son capaces de prevenir una mayor progresión de la pérdida de cabello en la mayoría de los hombres con la afección y producir cierta recuperación del cabello en aproximadamente dos tercios de los hombres. [13] Por otro lado, los inhibidores de la 5α-reductasa parecen ser menos eficaces para la pérdida de cabello de patrón en las mujeres, aunque todavía muestran cierta eficacia. [34] Aparte de la pérdida de cabello de patrón, los medicamentos también son útiles en el tratamiento del hirsutismo y pueden reducir en gran medida el crecimiento del vello facial y corporal en mujeres con la afección. [35] [16]

Los inhibidores de la 5α-reductasa son bien tolerados en general y muestran una baja incidencia de efectos adversos . [36] La disfunción sexual , incluyendo disfunción eréctil , pérdida de la libido y reducción del volumen de la eyaculación , puede ocurrir en el 3,4 al 15,8% de los hombres tratados con finasterida o dutasterida. [36] [37] Se puede observar un pequeño aumento en el riesgo de síntomas afectivos, incluyendo depresión , ansiedad y autolesión . [38] [39] [40] Tanto la disfunción sexual como los síntomas afectivos pueden deberse parcial o totalmente a la prevención de la síntesis de neuroesteroides como la alopregnanolona en lugar de necesariamente a la inhibición de la producción de DHT. [38] Un pequeño riesgo de ginecomastia se ha asociado con los inhibidores de la 5α-reductasa (1,2-3,5%). [36] [41] Según los informes sobre la deficiencia de 5α-reductasa tipo 2 en hombres y la eficacia de los inhibidores de la 5α-reductasa para el hirsutismo en mujeres, es probable que el crecimiento reducido del vello corporal y/o facial sea un posible efecto secundario de estos fármacos en los hombres. [13] [16] Hay muchos menos estudios que evalúen los efectos secundarios de los inhibidores de la 5α-reductasa en mujeres. Sin embargo, debido al papel conocido de la DHT en la diferenciación sexual masculina, los inhibidores de la 5α-reductasa pueden causar defectos de nacimiento como genitales ambiguos en los fetos masculinos de mujeres embarazadas . Por lo tanto, no se utilizan en mujeres durante el embarazo. [36]

El MK-386 es un inhibidor selectivo de la 5α-reductasa tipo 1 que nunca se comercializó. [42] Mientras que los inhibidores de la 5α-reductasa tipo 2 logran reducciones mucho mayores en la producción de DHT circulante, el MK-386 disminuye los niveles de DHT circulante en un 20 a 30%. [43] Por el contrario, se encontró que reducía los niveles de DHT en el sebo en un 55% en los hombres frente a una reducción modesta de solo el 15% para la finasterida. [44] [45] Sin embargo, el MK-386 no logró demostrar una eficacia significativa en un estudio clínico posterior para el tratamiento del acné. [46]

Actividad biológica

La DHT es un potente agonista del AR y, de hecho, es el ligando endógeno más potente conocido del receptor. Tiene una afinidad (K d ) de 0,25 a 0,5 nM por el AR humano, que es aproximadamente de 2 a 3 veces mayor que la de la testosterona (K d = 0,4 a 1,0 nM) [47] y de 15 a 30 veces mayor que la de los andrógenos suprarrenales . [48] Además, la tasa de disociación de la DHT del AR es 5 veces más lenta que la de la testosterona. [49] La CE 50 de la DHT para la activación del AR es de 0,13 nM, que es aproximadamente 5 veces más fuerte que la de la testosterona (CE 50 = 0,66 nM). [50] En bioensayos , se ha descubierto que la DHT es entre 2,5 y 10 veces más potente que la testosterona. [47]

La vida media de eliminación de la DHT en el cuerpo (53 minutos) es más larga que la de la testosterona (34 minutos), y esto puede explicar parte de la diferencia en su potencia. [51] Un estudio de tratamiento transdérmico (parches) con DHT y testosterona informó vidas medias terminales de 2,83 horas y 1,29 horas, respectivamente. [52]

A diferencia de otros andrógenos como la testosterona, la DHT no puede ser convertida por la enzima aromatasa en un estrógeno como el estradiol . Por lo tanto, se utiliza con frecuencia en entornos de investigación para distinguir entre los efectos de la testosterona causados ​​por la unión al AR y los causados ​​por la conversión de la testosterona en estradiol y la posterior unión y activación de los ER. [53] Aunque la DHT no puede aromatizarse, aún se transforma en metabolitos con afinidad y actividad significativas en los ER. Estos son 3α-androstanediol y 3β-androstanediol, que son agonistas predominantes del ERβ. [19]

Bioquímica

Descripción general completa de la esteroidogénesis , que muestra la DHT en el centro inferior entre los andrógenos [54]

Biosíntesis

La DHT se sintetiza de forma irreversible a partir de la testosterona por la enzima 5α-reductasa . [8] [13] Esto ocurre en varios tejidos , incluidos los genitales ( pene , escroto , clítoris , labios mayores ), [55] la próstata , la piel , los folículos pilosos , el hígado y el cerebro . [8] Alrededor del 5 al 7% de la testosterona sufre una reducción de 5α en DHT, [56] [57] y aproximadamente de 200 a 300 μg de DHT se sintetizan en el cuerpo por día. La mayor parte de la DHT se produce en tejidos periféricos como la piel y el hígado, mientras que la mayor parte de la DHT circulante se origina específicamente en el hígado. Los testículos y la próstata contribuyen relativamente poco a las concentraciones de DHT en circulación. [8]

Hay dos isoformas principales de 5α-reductasa, SRD5A1 (tipo 1) y SRD5A2 (tipo 2), siendo esta última la isoenzima biológicamente más importante. [8] También hay una tercera 5α-reductasa: SRD5A3 . [46] SRD5A2 se expresa más altamente en los genitales, la glándula prostática , los epidídimos , las vesículas seminales , la piel genital , los folículos pilosos faciales y del pecho , [58] [59] y el hígado , mientras que se observa una expresión menor en ciertas áreas del cerebro , la piel/folículos pilosos no genitales, los testículos y los riñones . SRD5A1 se expresa más altamente en la piel/folículos pilosos no genitales, el hígado y ciertas áreas del cerebro, mientras que los niveles más bajos están presentes en la próstata, los epidídimos, las vesículas seminales, la piel genital, los testículos, las glándulas suprarrenales y los riñones. [8] En la piel, la 5α-reductasa se expresa en las glándulas sebáceas , las glándulas sudoríparas , las células epidérmicas y los folículos pilosos. [58] [59] Ambas isoenzimas se expresan en los folículos pilosos del cuero cabelludo , [60] aunque SRD5A2 predomina en estas células. [59] El subtipo SRD5A2 es la isoforma casi exclusiva expresada en la glándula prostática. [61] [22]

Camino de puerta trasera

La vía de la puerta trasera de los andrógenos (flechas rojas) rodea a la testosterona incrustada en la síntesis de andrógenos convencionales que conducen a la 5α-dihidrotestosterona a través de la testosterona. [17] [62] [63]

La DHT, en determinadas condiciones normales y patológicas, puede producirse además a través de una vía que no implica a la testosterona como intermediario , sino que pasa por otros intermediarios. [17] Esta vía se denomina "vía de la puerta trasera". [64]

La vía puede partir de la 17α-hidroxiprogesterona o de la progesterona y puede resumirse de la siguiente manera (dependiendo del sustrato inicial):

Esta vía no siempre se tiene en cuenta en la evaluación clínica de pacientes con hiperandrogenismo , por ejemplo, debido a trastornos poco frecuentes del desarrollo sexual, como la deficiencia de 21α-hidroxilasa . Ignorar esta vía en tales casos puede conducir a errores de diagnóstico y confusión, [66] cuando la vía biosintética de andrógenos convencional no puede explicar por completo las consecuencias observadas. [64]

Al igual que con la vía convencional de síntesis de DHT, la vía de puerta trasera también requiere 5α-reductasa . [63] Mientras que la 5α-reducción es la última transformación en la vía clásica de los andrógenos, es el primer paso en la vía de puerta trasera. [17]

Distribución

La unión de DHT a proteínas plasmáticas es más del 99%. En los hombres, aproximadamente el 0,88% de DHT no está unido y, por lo tanto, libre, mientras que en las mujeres premenopáusicas, alrededor del 0,47-0,48% no está unido. En los hombres, la DHT se une en un 49,7% a la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG), un 39,2% a la albúmina y un 0,22% a la globulina transportadora de corticosteroides (CBG), mientras que en las mujeres premenopáusicas, la DHT se une en un 78,1-78,4% a la SHBG, un 21,0-21,3% a la albúmina y un 0,12% a la CBG. Al final del embarazo, solo el 0,07% de DHT no está unido en las mujeres; el 97,8% se une a la SHBG mientras que el 2,15% se une a la albúmina y el 0,04% se une a la CBG. [67] [68] La DHT tiene mayor afinidad por la SHBG que la testosterona, el estradiol o cualquier otra hormona esteroide. [69] [68]

Metabolismo

La DHT se inactiva en el hígado y en los tejidos extrahepáticos como la piel en 3α-androstanediol y 3β-androstanediol por las enzimas 3α-hidroxiesteroide deshidrogenasa y 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa , respectivamente. [8] [70] Estos metabolitos a su vez se convierten, respectivamente, en androsterona y epiandrosterona , luego se conjugan (a través de glucuronidación y/o sulfatación ), se liberan en la circulación y se excretan en la orina . [8]

A diferencia de la testosterona, la DHT no se puede aromatizar en un estrógeno como el estradiol y, por este motivo, no tiene propensión a tener efectos estrogénicos. [71]

Excreción

La DHT se excreta en la orina en forma de metabolitos , como conjugados de 3α-androstanodiol y androsterona . [72] [8]

Niveles

Los rangos de niveles circulantes totales de DHT evaluados con HPLC-MS/MS e informados por LabCorp son los siguientes: [73]

Los rangos de niveles de DHT libre circulante evaluados con HPLC-MS/MS y diálisis de equilibrio e informados por LabCorp son los siguientes: [73]

Otros estudios y laboratorios que evalúan los niveles circulantes totales de DHT con LC-MS/MS han informado rangos de 11 a 95  ng/dL (0,38 a 3,27  nmol/L) en hombres adultos, 14 a  77 ng/dL (0,47 a 2,65  nmol/L) para hombres adultos sanos (de 18 a 59  años de edad), 23 a 102 ng/dL (0,8 a 3,5 nmol/L) para hombres adultos que viven en la comunidad (edad <65  años) y 14 a 92  ng/dL (0,49 a 3,2  nmol/L) para hombres mayores sanos (edad 71 a 87  años). [5] En el caso de las mujeres, se ha encontrado que los niveles circulantes medios de DHT son de aproximadamente 9  ng/dL (0,3  nmol/L) en mujeres premenopáusicas y 3  ng/dL (0,1  nmol/L) en mujeres posmenopáusicas . [5] No hubo variación en los niveles de DHT a lo largo del ciclo menstrual en mujeres premenopáusicas, lo que contrasta con la testosterona (que muestra un pico a mitad del ciclo ). [5] Con técnicas basadas en inmunoensayos , se ha encontrado que los niveles de testosterona en mujeres premenopáusicas son de aproximadamente 40  ng/dL (1,4  nmol/L) y los niveles de DHT de aproximadamente 10  ng/dL (0,34  nmol/L). [5] [74] Mediante radioinmunoensayos , se ha descubierto que los rangos de niveles de testosterona y DHT en mujeres son de 20 a 70  ng/dL y de 5 a 30  ng/dL, respectivamente. [74]

Los niveles de testosterona total, testosterona libre y DHT libre, pero no de DHT total, todos medidos con LC-MS/MS , son más altos en mujeres con síndrome de ovario poliquístico (SOP) que en mujeres sin esta afección. [5] [75]

Los niveles circulantes de DHT en hombres eugonadales son aproximadamente de 7 a 10 veces más bajos que los de testosterona, y los niveles plasmáticos de testosterona y DHT están altamente correlacionados ( coeficiente de correlación de 0,7). [5] [7] Sin embargo, a diferencia de la circulación, los niveles de DHT en la glándula prostática son aproximadamente de 5 a 10 veces más altos que los de testosterona. [7] Esto se debe a una conversión de más del 90% de testosterona en DHT en la próstata a través de la 5α-reductasa expresada localmente . [7] Debido a esto, y debido a que la DHT es mucho más potente como agonista del receptor de andrógenos que la testosterona, [47] la DHT es el principal andrógeno en la glándula prostática. [7]

Uso médico

La DHT está disponible en formulaciones farmacéuticas para uso médico como andrógeno o esteroide anabólico-androgénico (AAS). [76] Se utiliza principalmente en el tratamiento del hipogonadismo masculino . [77] Cuando se usa como medicamento, la dihidrotestosterona se denomina androstanolona ( DCI).Tooltip Nombre común internacional) o como estanolona ( BAN)Descripción emergente Nombre aprobado en Gran Bretaña), [76] [78] [79] y se vende bajo marcas como Andractim entre otras. [76] [78] [79] [77] [80] La disponibilidad de DHT farmacéutica es limitada; no está disponible en los Estados Unidos o Canadá , [81] [82] pero está disponible en ciertos países europeos . [79] [77] Las formulaciones disponibles de DHT incluyen tabletas bucales o sublinguales , geles tópicos y, como ésteres en aceite , inyectables como propionato de androstanolona y valerato de androstanolona . [76] [77] [80]

Mejora del rendimiento

La DHT se ha utilizado como fármaco para mejorar el rendimiento , específicamente como alternativa a la testosterona , ya que se sabía que podía falsificar las pruebas de drogas. [83]

Química

La DHT, también conocida como 5α-androstan-17β-ol-3-ona, es un esteroide androstano natural con un grupo cetona en la posición C3 y un grupo hidroxilo en la posición C17β. Es el derivado de la testosterona en el que el doble enlace entre las posiciones C4 y C5 se ha reducido o hidrogenado .

Historia

La DHT fue sintetizada por primera vez por Adolf Butenandt y sus colegas en 1935. [84] [85] Se preparó mediante hidrogenación de testosterona, [85] que se había descubierto a principios de ese año. [86] La DHT se introdujo para uso médico como un AAS en 1953, y se observó que era más potente que la testosterona pero con una androgenicidad reducida. [87] [88] [89] No se dilucidó que era una sustancia endógena hasta 1956, cuando se demostró que se formaba a partir de testosterona en homogeneizados de hígado de rata. [85] [90] Además, la importancia biológica de la DHT no se comprendió hasta principios de la década de 1960, cuando se descubrió que era producida por la 5α-reductasa a partir de testosterona circulante en tejidos diana como la glándula prostática y las vesículas seminales y se descubrió que era más potente que la testosterona en bioensayos. [91] [92] [93] [94] Las funciones biológicas de la DHT en humanos se definieron mucho más claramente tras el descubrimiento y la caracterización de la deficiencia de 5α-reductasa tipo 2 en 1974. [14] La DHT fue la última hormona sexual importante en ser descubierta, las otras son la testosterona, el estradiol y la progesterona , y es única porque es la única hormona sexual importante que funciona principalmente como una hormona intracrina y paracrina en lugar de como una hormona endocrina. [95]

La DHT fue [¿ cuándo? ] uno de los métodos "clandestinos" originales utilizados para falsificar los análisis de drogas en el deporte, ya que la DHT no altera la proporción de testosterona y epistestosterona en el perfil de esteroides urinarios de un atleta, una medición que alguna vez fue la base de los análisis de drogas utilizados para detectar el uso de esteroides. Sin embargo, el uso de DHT todavía se puede detectar por otros medios que ahora son universales en los análisis de drogas en el atletismo, como el análisis de metabolitos. [96]

En 2004, Richard Auchus, en una revisión publicada en Trends in Endocrinology and Metabolism, acuñó el término "vía de la puerta trasera" como una ruta metabólica hacia la DHT que: 1) evita los intermediarios convencionales androstenediona y testosterona; 2) implica la reducción 5α de pregnanos de 21 carbonos (C21) a androstanos de 19 carbonos (C19) ; y 3) implica la oxidación 3α de 5α-androstano-3α,17β-diol a DHT. Esta vía recién descubierta explicó cómo se produce DHT en ciertas condiciones normales y patológicas en humanos cuando la vía clásica de los andrógenos (a través de la testosterona) no puede explicar por completo las consecuencias observadas. [64] Esta revisión se basó en trabajos anteriores (publicados entre 2000 y 2004) de Shaw et al., Wilson et al. y Mahendroo et al., quienes estudiaron la biosíntesis de DHT en crías de ualabíes de Tammar y ratones. [17]

En 2011, Chang et al. [97] demostraron que otra vía metabólica hacia la DHT era dominante y posiblemente esencial en el cáncer de próstata resistente a la castración (CRPC). Esta vía puede resumirse como androstenediona → 5α-androstano-3,17-diona → DHT. Si bien esta vía se describió como la "vía de la 5α-diona" en una revisión de 2012, [98] la existencia de una vía de este tipo en la próstata se planteó como hipótesis en una revisión de 2008 de Luu-The et al. [99] [17]

Referencias

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