La talidomida , vendida bajo las marcas Contergan y Thalomid entre otras, es un medicamento oral que se usa para tratar varios tipos de cáncer ( p. ej. , mieloma múltiple ), enfermedad de injerto contra huésped y muchos trastornos de la piel ( p. ej. , complicaciones de la lepra como lesiones cutáneas ). [6] [7] La talidomida se ha usado para tratar afecciones asociadas con el VIH : úlceras aftosas , síndrome de desgaste asociado al VIH , diarrea y sarcoma de Kaposi , pero se han reportado aumentos en la carga viral del VIH. [6]
Los efectos secundarios comunes incluyen somnolencia, sarpullido y mareos . [6] Los efectos secundarios graves incluyen síndrome de lisis tumoral , coágulos de sangre y neuropatía periférica . [8] La talidomida es un teratógeno humano conocido y conlleva un riesgo extremadamente alto de defectos congénitos graves y potencialmente mortales si se administra durante el embarazo. Provoca deformidades esqueléticas como amelia (ausencia de piernas y/o brazos), ausencia de huesos y focomelia (malformación de las extremidades). Una sola dosis de talidomida, independientemente de la dosis, es suficiente para causar efectos teratogénicos . [6]
La talidomida se comercializó por primera vez en 1957 en Alemania Occidental, donde estaba disponible sin receta . [9] [10] Cuando se lanzó por primera vez, la talidomida se promocionó para la ansiedad , los problemas para dormir , la "tensión" y las náuseas matutinas . [10] [11] Si bien inicialmente se pensó que era seguro durante el embarazo, surgieron preocupaciones sobre los defectos de nacimiento , lo que resultó en su eliminación del mercado en Europa en 1961. [9] [10] El número total de bebés gravemente dañados por el uso de talidomida durante el embarazo se estima en más de 10 000, posiblemente 20 000, de los cuales aproximadamente el 40 % murió en el momento del nacimiento. [6] [10] Los que sobrevivieron tenían problemas en las extremidades, los ojos, el tracto urinario y el corazón. [9] Su entrada inicial en el mercado estadounidense fue impedida por Frances Kelsey , revisora de la FDA. [11] Los defectos de nacimiento causados por la talidomida llevaron al desarrollo de una mayor regulación y monitoreo de medicamentos en muchos países. [9] [11]
Fue aprobado en los Estados Unidos en 1998 para su uso como tratamiento contra el cáncer. [6] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [12] Está disponible como medicamento genérico . [8] [13]
La talidomida se utiliza como tratamiento de primera línea para el mieloma múltiple en combinación con dexametasona o con melfalán y prednisona para tratar episodios agudos de eritema nodosum leprosum , así como para terapia de mantenimiento. [14] [15]
La bacteria que causa la tuberculosis (TB) está relacionada con la lepra . La talidomida puede ser útil en algunos casos en los que los medicamentos antituberculosos habituales y los corticosteroides no son suficientes para resolver la inflamación grave del cerebro. [16] [17]
Se utiliza como tratamiento de segunda línea para controlar la enfermedad de injerto contra huésped y la estomatitis aftosa en niños y se ha prescrito para otras afecciones en niños, incluido el prurigo actínico y la epidermólisis ampollosa ; la evidencia de estos usos es débil. [18] Se recomienda solo como tratamiento de tercera línea en la enfermedad de injerto contra huésped en adultos debido a la falta de eficacia y los efectos secundarios observados en los ensayos clínicos. [19] [20]
Las prescripciones de talidomida se acompañan de medidas estrictas para evitar cualquier posibilidad de uso durante el embarazo, y la talidomida debe evitarse en mujeres que desean concebir. [21] En los Estados Unidos, el médico que prescribe debe asegurarse de que se están utilizando métodos anticonceptivos y de que se realizan pruebas de embarazo con regularidad. [15] [14]
La talidomida causa defectos de nacimiento . [14] [15] [22] [23] La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) y otras agencias reguladoras han aprobado la comercialización del medicamento solo con una estrategia de mitigación y evaluación de riesgos auditable que garantice que las personas que usan el medicamento sean conscientes de los riesgos y eviten el embarazo; esto se aplica tanto a hombres como a mujeres, ya que el medicamento puede transmitirse en el semen . [22] [ verificación fallida ] [21]
Existe un alto riesgo de que la talidomida pueda causar coágulos sanguíneos excesivos . También existe un alto riesgo de que la talidomida pueda interferir con la producción de varios tipos de nuevas células sanguíneas, creando un riesgo de infección por neutropenia , leucopenia y linfopenia , y riesgos de que la sangre no coagule por trombocitopenia . También existe un riesgo de anemia por falta de glóbulos rojos. El fármaco también puede dañar los nervios, causando neuropatía periférica potencialmente irreversible . [14] [15]
La talidomida tiene varios efectos cardiovasculares adversos, incluido el riesgo de ataques cardíacos , hipertensión pulmonar y cambios en el ritmo cardíaco, como síncope , bradicardia y bloqueo auriculoventricular . [14] [15]
La talidomida puede causar daño hepático y reacciones cutáneas graves como el síndrome de Stevens-Johnson . Tiende a producir somnolencia, lo que crea riesgo al conducir y operar otras máquinas. Como mata las células cancerosas, puede causar el síndrome de lisis tumoral . La talidomida puede prevenir la menstruación . [14] [15]
Además, los efectos adversos muy comunes (reportados en más del 10% de las personas) incluyen temblor , mareos, hormigueo, entumecimiento, estreñimiento y edema periférico . [14] [15]
Los efectos adversos comunes (reportados por entre el 1 y el 10 % de las personas) incluyen confusión, estado de ánimo deprimido, reducción de la coordinación, insuficiencia cardíaca, dificultad para respirar, enfermedad pulmonar intersticial, inflamación pulmonar, vómitos, sequedad de boca, erupciones cutáneas, piel seca, fiebre, debilidad y sensación de malestar. [14] [15]
No se esperan interacciones farmacocinéticas entre la talidomida y otros medicamentos debido a sus efectos neutros sobre la glicoproteína P y la familia del citocromo P450 . Puede interactuar con sedantes debido a su acción sedante y con agentes bradicárdicos, como los betabloqueantes, debido a sus efectos inductores de bradicardia. El riesgo de neuropatía periférica puede aumentar con el tratamiento concomitante de talidomida con otros agentes que se sabe que causan neuropatía periférica. [24] El riesgo de tromboembolias venosas con talidomida parece aumentar cuando los pacientes son tratados con anticonceptivos orales u otros agentes citotóxicos (incluyendo doxorrubicina y melfalán ) simultáneamente. La talidomida puede interferir con varios anticonceptivos, y por lo tanto se recomienda que las mujeres en edad reproductiva utilicen al menos dos métodos anticonceptivos diferentes para asegurarse de que no se conciba ningún niño mientras estén tomando talidomida. [14] [15] [24]
Hasta 2013 se habían notificado dieciocho casos de sobredosis con dosis de hasta 14,4 gramos, ninguno de ellos mortal. [24] No existe un antídoto específico para la sobredosis y el tratamiento es puramente de apoyo . [24]
El mecanismo de acción preciso de la talidomida no se conoció hasta el siglo XXI, [25] aunque los esfuerzos para identificar la acción teratogénica de la talidomida generaron más de 2000 artículos de investigación y la propuesta de 15 o 16 mecanismos plausibles para el año 2000. [26] Ahora se sabe que el mecanismo de acción principal de la talidomida y sus análogos, tanto en sus efectos anticancerígenos como teratogénicos, es como moduladores de la ligasa E3 del cereblon . [25] [27] [28] [29]
La talidomida también se une al receptor de andrógenos y actúa como antagonista del mismo , por lo que es un antiandrógeno no esteroide de cierta capacidad. [30] En consecuencia, puede producir ginecomastia y disfunción sexual como efectos secundarios en los hombres. [31]
La talidomida se proporciona como una mezcla racémica de dos enantiómeros ; aunque hay informes de que solo uno de los enantiómeros puede causar defectos de nacimiento, el cuerpo convierte cada enantiómero en el otro a través de mecanismos que no se comprenden bien. [22] El enantiómero (R) tiene el efecto sedante deseado, mientras que el enantiómero (S) alberga un efecto embriotóxico y teratogénico. Intentar extraer únicamente R -talidomida no elimina el riesgo de defectos de nacimiento, ya que se demostró que la R -talidomida "segura" sufre una inversión quiral in vivo a la S -talidomida "teratogénica" . En condiciones biológicas, los enantiómeros se interconvierten ( inversión quiral bidireccional : (R)- a (S)- y viceversa). [32] [33]
La talidomida es racémica ; mientras que la S -talidomida es la forma bioactiva de la molécula, los enantiómeros individuales pueden racemizarse entre sí debido al hidrógeno ácido en el centro quiral , que es el carbono del anillo de glutarimida unido al sustituyente ftalimida . El proceso de racemización puede ocurrir in vivo . [5] [34] [35] [36] El proceso de conversión de un enantiómero a su versión de imagen especular sin ningún otro cambio en la molécula se llama inversión quiral. [37]
Celgene Corporation sintetizó originalmente la talidomida usando una secuencia de tres pasos que comenzaba con el tratamiento con ácido L -glutámico , pero desde entonces se reformó con el uso de L -glutamina . [38] Como se muestra en la imagen a continuación, la N -carbetoxiftalimida (1) puede reaccionar con L -glutamina para producir N -ftaloil- L -glutamina (2). La ciclización de la N -ftaloil- L -glutamina ocurre usando carbonildiimidazol , que luego produce talidomida (3). [38] El método original de Celgene Corporation resultó en un rendimiento del 31% de S -talidomida, mientras que la síntesis de dos pasos produce un producto del 85 al 93% que es 99% puro.
En 2023, se informó que el anhídrido ftálico y la L -glutamina en condiciones adecuadas pueden reaccionar directamente para formar talidomida. En el procedimiento, el anhídrido ftálico y la L -glutamina se muelen y se agregan al disolvente tolueno . La solución, junto con trietilamina y anhídrido acético , se refluye a ~110 °C durante 9 horas; luego, la solución pasa por un procedimiento simple de filtración al vacío para obtener el producto. [39]
En 1952, la talidomida fue sintetizada por la Industria Química de Basilea , pero se encontró que "no tenía efecto en los animales" y se descartó sobre esa base. [40] En 1957, fue adquirida por Chemie Grünenthal en Alemania. [40] La compañía alemana se había establecido como fabricante de jabón después de que terminara la Segunda Guerra Mundial, para abordar la urgente necesidad del mercado de antibióticos. [41] Heinrich Mückter [42] fue designado para dirigir el programa de descubrimiento basado en su experiencia trabajando con la investigación antiviral del ejército alemán. Mientras preparaba reactivos para el trabajo, el asistente de Mueckter, Wilhelm Kunz, aisló un subproducto que fue reconocido por el farmacólogo Herbert Keller como un análogo de la glutetimida , un sedante . El trabajo de química medicinal se centró en mejorar el compuesto principal en un fármaco adecuado: el resultado fue la talidomida. La toxicidad se examinó en varios animales y el fármaco se introdujo en 1956 como sedante, pero nunca se probó en mujeres embarazadas. [43]
Los investigadores de Chemie Grünenthal descubrieron que la talidomida era un antiemético particularmente eficaz que tenía un efecto inhibidor sobre las náuseas matutinas . [44] El 1 de octubre de 1957, la compañía lanzó la talidomida y comenzó a comercializarla bajo el nombre comercial Contergan. [45] [46] Fue proclamada una "droga maravillosa" para el insomnio , la tos, los resfriados y los dolores de cabeza. [47]
Durante ese período, el uso de medicamentos durante el embarazo no estaba estrictamente controlado y los medicamentos no se sometían a pruebas exhaustivas para detectar posibles daños al feto . [44] Miles de mujeres embarazadas tomaban el fármaco para aliviar sus síntomas. En el momento del desarrollo del fármaco, los científicos no creían que ningún fármaco tomado por una mujer embarazada pudiera atravesar la barrera placentaria y dañar al feto en desarrollo. [48] Pronto aparecieron informes de anomalías en niños nacidos de madres que usaban talidomida. A fines de 1959, se observó que se desarrollaba neuritis periférica en pacientes que tomaban el fármaco durante un período de tiempo, y solo después de este punto la talidomida dejó de proporcionarse sin receta. [49]
Aunque inicialmente se consideró seguro, el fármaco fue responsable de deformidades teratogénicas en niños nacidos después de que sus madres lo usaran durante los embarazos, antes del tercer trimestre. En noviembre de 1961, la talidomida fue retirada del mercado debido a la enorme presión de la prensa y el público. [50] Los expertos estiman que la talidomida provocó la muerte de aproximadamente 2.000 niños y graves defectos congénitos en más de 10.000 niños, más de la mitad de ellos en Alemania Occidental. [51] Las autoridades reguladoras de Alemania Oriental nunca aprobaron la talidomida. [52] Una de las razones de los efectos secundarios inicialmente no observados del fármaco y la posterior aprobación en Alemania Occidental fue que en ese momento los fármacos no tenían que ser probados para detectar efectos teratogénicos. Solo se probaban para detectar toxicidad en roedores, como era habitual en ese momento. [53]
En el Reino Unido, la compañía farmacéutica británica The Distillers Company (Biochemicals) Ltd, una subsidiaria de Distillers Co. Ltd (ahora parte de Diageo plc ), comercializó talidomida en todo el Reino Unido, Australia y Nueva Zelanda, bajo la marca Distaval, como remedio para las náuseas matutinas . Su anuncio afirmaba que "Distaval puede administrarse con total seguridad a mujeres embarazadas y madres lactantes sin efectos adversos para la madre o el niño... Distaval, extraordinariamente seguro, se ha recetado durante casi tres años en este país". [52] A nivel mundial, más compañías farmacéuticas comenzaron a producir y comercializar el fármaco bajo licencia de Chemie Grünenthal. A mediados de la década de 1950, 14 compañías farmacéuticas comercializaban talidomida en 46 países bajo al menos 37 nombres comerciales diferentes.
En los EE. UU., representantes de Chemie Grünenthal se acercaron a Smith, Kline & French (SKF), ahora GlaxoSmithKline , con una solicitud para comercializar y distribuir el medicamento en América del Norte. Un memorando, redescubierto en 2010 en los archivos de la FDA, muestra que en 1956-57, como parte de su enfoque de licencia interna, Smith, Kline y French realizaron pruebas con animales y llevaron a cabo un ensayo clínico del medicamento en los EE. UU. que involucraba a 875 personas, incluidas mujeres embarazadas. [54] En 1956, los investigadores involucrados en ensayos clínicos en SKF notaron que, incluso cuando se usaba en dosis muy altas, la talidomida no podía inducir el sueño en ratones. [ cita requerida ] Cuando se administró en dosis de 50 a 650 veces mayores que las que Chemie Grünenthal afirmaba que eran "inductoras del sueño", los investigadores aún no pudieron lograr el efecto hipnótico en los animales que tuvo en los humanos. [ cita requerida ] Una vez finalizado el ensayo, y basándose en razones que se mantuvieron ocultas durante décadas, SKF se negó a comercializar el fármaco. En 1958, Chemie Grünenthal llegó a un acuerdo con la William S. Merrell Company de Cincinnati, Ohio ( posteriormente Richardson-Merrell , ahora parte de Sanofi ), para comercializar y distribuir la talidomida en todo Estados Unidos. [52]
La FDA de Estados Unidos se negó a aprobar la talidomida para su comercialización y distribución. Sin embargo, el fármaco se distribuyó en grandes cantidades con fines de prueba, después de que el distribuidor y fabricante estadounidense Richardson-Merrell solicitara su aprobación en septiembre de 1960. [ cita requerida ] La funcionaria a cargo de la revisión de la FDA, Frances Oldham Kelsey , no se basó en la información de la empresa, que no incluía ningún resultado de prueba. Se pidió a Richardson-Merrell que realizara pruebas e informara los resultados. La empresa exigió la aprobación seis veces y fue rechazada cada vez. La distribución para "pruebas" dio como resultado que 17 niños nacieran en los EE. UU. con malformaciones inducidas por la talidomida. Oldham Kelsey recibió el Premio Presidencial al Servicio Civil Federal Distinguido por el Presidente Kennedy en 1962 por no permitir que se aprobara la venta de talidomida en los EE. UU. También fue incluida en el Salón Nacional de la Fama de las Mujeres en 2000. [ 55 ]
La Dirección de Alimentos y Medicamentos de Canadá aprobó la venta de talidomida con receta en noviembre de 1960. [56] Se vendieron muchas formas diferentes: Kevadon, producido por la William S. Merrell Company que buscaba la aprobación para su producto de talidomida, fue lanzado al mercado en abril de 1961, y la variante más común (Talimol de Horner) fue puesta en el mercado el 23 de octubre del mismo año. [57] Dos meses después de que Talimol saliera a la venta, las compañías farmacéuticas enviaron cartas a los médicos advirtiendo sobre el riesgo de defectos de nacimiento. [57] No fue hasta marzo de 1962 que la dirección prohibió ambos medicamentos en el mercado canadiense, y poco después se advirtió a los médicos que destruyeran sus suministros. [57]
En 1964, el médico israelí Jacob Sheskin administró talidomida a un paciente gravemente enfermo de lepra . El paciente presentaba eritema nodosum leprosum (ENL), una afección cutánea dolorosa, una de las complicaciones de la lepra. Se intentó el tratamiento a pesar de la prohibición del uso de la talidomida y los resultados fueron favorables: el paciente dormía durante horas y podía levantarse de la cama sin ayuda al despertarse. Poco después se llevó a cabo un ensayo clínico que estudiaba el uso de la talidomida en la lepra. [58]
Los médicos brasileños han utilizado la talidomida como fármaco de elección para el tratamiento del ENL grave desde 1965 y, en 1996, se registraron al menos 33 casos de embriopatía por talidomida en personas nacidas en Brasil después de 1965. [59] Desde 1994, la producción, dispensación y prescripción de talidomida han estado estrictamente controladas, exigiendo a las mujeres que utilicen dos formas de control de la natalidad y se sometan a pruebas de embarazo periódicas. A pesar de ello, siguen produciéndose casos de embriopatía por talidomida, [60] [61] con al menos 100 casos identificados en Brasil entre 2005 y 2010. [62] En este período se distribuyeron 5,8 millones de pastillas de talidomida en todo Brasil, en gran medida a brasileños pobres en zonas con poco acceso a la asistencia sanitaria, y estos casos se han producido a pesar de los controles.
En 1998, la FDA aprobó el uso del fármaco en el tratamiento del ENL. [63] Debido al potencial de la talidomida para causar defectos de nacimiento, el fármaco puede distribuirse sólo bajo condiciones estrictamente controladas. La FDA exigió que Celgene Corporation , que planeaba comercializar la talidomida bajo la marca Thalomid , estableciera un sistema para la educación de la talidomida y el programa de supervisión de la seguridad de la prescripción (STEPS). Las condiciones exigidas por el programa incluyen limitar los derechos de prescripción y dispensación sólo a los prescriptores y farmacias autorizados, mantener un registro de todos los pacientes a los que se les prescribe talidomida, proporcionar una amplia educación a los pacientes sobre los riesgos asociados con el fármaco y proporcionar pruebas de embarazo periódicas para las mujeres que toman el fármaco. [63]
En 2010, la Organización Mundial de la Salud declaró que no recomendaba la talidomida para la lepra debido a la dificultad de controlar adecuadamente su uso y debido a la disponibilidad de clofazimina . [64]
Poco después de que se reconocieran las propiedades teratogénicas de la talidomida a mediados de la década de 1960, se exploró su potencial anticancerígeno y se realizaron dos ensayos clínicos en personas con cáncer avanzado, incluidas algunas personas con mieloma múltiple; los ensayos no fueron concluyentes. [65]
Hasta la década de 1990 se realizaron pocos estudios adicionales con la talidomida en el cáncer. [65]
Judah Folkman fue pionero en los estudios sobre el papel de la angiogénesis (la proliferación y el crecimiento de los vasos sanguíneos) en el desarrollo del cáncer, y a principios de los años 1970 había demostrado que los tumores sólidos no podían expandirse sin ella. [66] [67] En 1993 sorprendió al mundo científico al plantear la hipótesis de que lo mismo era cierto para los cánceres de la sangre , [68] y al año siguiente publicó un trabajo que mostraba que un biomarcador de la angiogénesis era más alto en todas las personas con cáncer, pero especialmente alto en las personas con cánceres de la sangre, y también surgieron otras pruebas. [69] Mientras tanto, un miembro de su laboratorio, Robert D'Amato, que buscaba inhibidores de la angiogénesis , descubrió en 1994 que la talidomida inhibía la angiogénesis [70] y era eficaz para suprimir el crecimiento de tumores en conejos. [71] En esa época, la esposa de un hombre que se estaba muriendo de mieloma múltiple y al que los tratamientos estándar habían fallado, llamó a Folkman para preguntarle sobre sus ideas antiangiogénicas. [67] Folkman persuadió al médico del paciente para que probara la talidomida, y ese médico llevó a cabo un ensayo clínico de talidomida para personas con mieloma múltiple en el que aproximadamente un tercio de los sujetos respondieron al tratamiento. [67] Los resultados de ese ensayo se publicaron en el New England Journal of Medicine en 1999. [67] [72]
Después de más trabajos realizados por Celgene y otros, en 2006 la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos otorgó la aprobación acelerada para la talidomida en combinación con dexametasona para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado . [67] [73]
También se evaluó si la talidomida puede combinarse con melfalán y prednisona en pacientes con mieloma múltiple. Esta combinación de fármacos probablemente resulte en un aumento de la supervivencia global. [74]
A finales de los años 1950 y principios de los años 1960, más de 10.000 niños en 46 países nacieron con deformidades, como focomelia , como consecuencia del uso de talidomida. [75] La gravedad y la ubicación de las deformidades dependían de cuántos días de embarazo tenía la madre antes de comenzar el tratamiento, y la ventana temporal sensible se producía aproximadamente entre el día 20 y el día 36 después de la fertilización. [51] La talidomida tomada el día 20 del embarazo causaba daño cerebral central, el día 21 dañaba los ojos, el día 22 las orejas y la cara, el día 24 los brazos y se producía daño en las piernas si se tomaba hasta el día 28.
No se sabe exactamente cuántas víctimas ha habido en todo el mundo por el consumo de esta droga, aunque las estimaciones oscilan entre 10.000 y 20.000. [76] A pesar de los efectos secundarios, la talidomida se vendió en farmacias de Canadá hasta 1962. [57] [77]
El desastre impulsó a muchos países a introducir normas más estrictas para las pruebas y la concesión de licencias de medicamentos, como la Enmienda Kefauver Harris de 1962 [85] (EE. UU.), la Directiva 65/65/CEE1 de 1965 (UE), [86] y la Ley de Medicamentos de 1968 (Reino Unido). [87] [88] En los Estados Unidos, las nuevas regulaciones fortalecieron a la FDA, entre otras formas, al exigir a los solicitantes que demostraran la eficacia y revelaran todos los efectos secundarios encontrados en las pruebas. [75] Posteriormente, la FDA inició la Implementación del Estudio de Eficacia de Medicamentos para reclasificar los medicamentos que ya estaban en el mercado.
En 1977, la Administración Federal de Medicamentos de Estados Unidos publicó una directriz de ensayos clínicos que excluía a las mujeres "con potencial de concebir" de las primeras fases de la mayoría de los ensayos clínicos, lo que en la práctica condujo también a su exclusión de las fases posteriores del ensayo. [89] Esta directriz de la FDA de 1977 se implementó en respuesta a un clima proteccionista causado por la tragedia de la talidomida. [89] En la década de 1980, un grupo de trabajo estadounidense sobre la salud de la mujer concluyó que la falta de investigación sobre la salud de la mujer (en parte debido a la directriz de la FDA) había comprometido la cantidad y la calidad de la información disponible sobre las enfermedades y los tratamientos que afectan a las mujeres. [89] Esto condujo a la política del Instituto Nacional de Salud de que las mujeres deberían, cuando fuera beneficioso, ser incluidas en los ensayos clínicos. [89]
En la década de 1960, la talidomida se comercializó con éxito como una alternativa más segura a los barbitúricos . Debido a una campaña de marketing exitosa, la talidomida fue ampliamente utilizada por mujeres embarazadas durante el primer trimestre del embarazo. Sin embargo, la talidomida es una sustancia teratogénica y una proporción de niños nacidos durante la década de 1960 tenían embriopatía por talidomida (ET). [90] De estos bebés nacidos con ET, "alrededor del 40% de ellos murió antes de cumplir su primer año". [91] Los individuos sobrevivientes ahora son de mediana edad y reportan experimentar desafíos (físicos, psicológicos y socioeconómicos) relacionados con la ET.
Las personas que nacen con TE suelen padecer una amplia variedad de problemas de salud secundarios a su TE. Estos problemas de salud incluyen tanto problemas físicos como psicológicos. En comparación con personas de perfiles demográficos similares, las personas que nacen con TE manifiestan una menor satisfacción con su calidad de vida y su salud general. [90] El acceso a los servicios de atención sanitaria también puede ser un desafío para estas personas, y las mujeres en particular han tenido dificultades para encontrar profesionales de la salud que puedan comprender y atender sus necesidades. [91]
Los nombres comerciales incluyen Contergan, Thalomid, Talidex, Talizer, Neurosedyn, Distaval y muchos otros. [7]
Los esfuerzos de investigación se han centrado en determinar cómo la talidomida causa defectos de nacimiento y sus otras actividades en el cuerpo humano, en desarrollar análogos más seguros y en encontrar más usos para la talidomida.
La exploración de las actividades antiangiogénicas e inmunomoduladoras de la talidomida ha llevado al estudio y la creación de análogos de la talidomida . [92] [93] Celgene ha patrocinado numerosos ensayos clínicos con análogos de la talidomida, como la lenalidomida , que son sustancialmente más potentes y tienen menos efectos secundarios, excepto una mayor mielosupresión . [94] En 2005, Celgene recibió la aprobación de la FDA para la lenalidomida (Revlimid) como el primer derivado comercialmente útil. Revlimid está disponible solo en un entorno de distribución restringida para evitar su uso durante el embarazo. Se están realizando más estudios para encontrar compuestos más seguros con cualidades útiles. Otro análogo más potente, la pomalidomida , ahora está aprobado por la FDA. [95] Además, apremilast fue aprobado por la FDA en marzo de 2014. Estos análogos de la talidomida se pueden utilizar para tratar diferentes enfermedades o usarse en un régimen para combatir dos afecciones. [96]
El interés se centró en la pomalidomida , un derivado de la talidomida comercializado por Celgene . Es un agente antiangiogénico muy activo [93] y también actúa como inmunomodulador . La pomalidomida fue aprobada en febrero de 2013 por la FDA como tratamiento para el mieloma múltiple recidivante y refractario . [97] Recibió una aprobación similar de la Comisión Europea en agosto de 2013, y se espera que se comercialice en Europa bajo la marca Imnovid . [98]
No hay evidencia concluyente de que la talidomida o la lenalidomida sean útiles para lograr o mantener la remisión en la enfermedad de Crohn. [99] [100]
La talidomida se estudió en un ensayo de fase II para el sarcoma de Kaposi , un cáncer de tejidos blandos poco común que se observa con mayor frecuencia en personas inmunodeprimidas y que es causado por el herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi (KSHV). [101] [44]
Como informan en el número actual de Science, una proteína conocida como cereblón se adhirió firmemente a la talidomida.
