La tuberculosis se diagnostica mediante la detección de la bacteria Mycobacterium tuberculosis en una muestra clínica extraída del paciente. Aunque otras pruebas pueden sugerir firmemente la presencia de tuberculosis como diagnóstico, no pueden confirmarlo.
Una evaluación médica completa para la tuberculosis (TB) debe incluir una historia clínica, un examen físico, una radiografía de tórax y un examen microbiológico (de esputo o alguna otra muestra apropiada). También puede incluir una prueba cutánea de tuberculina , otras exploraciones y radiografías, y una biopsia quirúrgica.
La historia clínica incluye la obtención de los síntomas de la tuberculosis pulmonar: tos productiva y prolongada de tres o más semanas, dolor torácico y hemoptisis . Los síntomas sistémicos incluyen fiebre remitente de bajo grado, escalofríos, sudores nocturnos, pérdida de apetito, pérdida de peso, fatigabilidad fácil y producción de esputo que comienza mucoide pero cambia a purulento . [1] Otras partes de la historia clínica incluyen exposición previa a la tuberculosis, infección o enfermedad y condiciones médicas que aumentan el riesgo de enfermedad de tuberculosis como la infección por VIH. Dependiendo del tipo de población de pacientes encuestados, tan solo el 20%, o tanto como el 75% de los casos de tuberculosis pulmonar pueden ser asintomáticos. [2]
Se debe sospechar tuberculosis en adultos cuando una enfermedad similar a la neumonía persiste durante más de tres semanas, o cuando una enfermedad respiratoria en un individuo por lo demás sano no responde a los antibióticos habituales. [ cita requerida ]
El diagnóstico es particularmente difícil en niños porque es más común que tengan enfermedad extrapulmonar y presenten menos micobacterias (enfermedad paucibacilar). [3]
Se realiza un examen físico para evaluar la salud general del paciente. No se puede utilizar para confirmar o descartar la tuberculosis. Sin embargo, ciertos hallazgos son indicativos de tuberculosis. Por ejemplo, la presencia de sangre en el esputo, una pérdida de peso significativa y sudores nocturnos profusos pueden deberse a la tuberculosis. [ cita requerida ]
La clasificación de la tuberculosis (clase 0 a 5) que se utiliza en los EE. UU. se basa en la patogenia de la enfermedad. El Servicio de Ciudadanía e Inmigración de los EE. UU. tiene una clasificación adicional de tuberculosis (clase A, B1 o B2) para inmigrantes y refugiados desarrollada por los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC). El programa de notificación (clase) B es una estrategia de detección importante para identificar a los recién llegados que tienen un alto riesgo de contraer tuberculosis. [ cita requerida ]
El diagnóstico definitivo de tuberculosis solo se puede realizar mediante el cultivo de organismos de Mycobacterium tuberculosis a partir de una muestra tomada del paciente (generalmente esputo , pero también puede incluir pus, LCR , tejido biopsiado, etc.). [1] Un diagnóstico realizado de otra manera que no sea mediante cultivo solo se puede clasificar como "probable" o "presunto". Para un diagnóstico que niega la posibilidad de infección tuberculosa, la mayoría de los protocolos requieren que dos cultivos separados den negativo. [1]
Si el paciente produce esputo, se deben realizar frotis y cultivos de esputo para detectar bacilos acidorresistentes. [1] El método preferido para esto es la microscopía de fluorescencia ( tinción de auramina-rodamina ), que es más sensible que la tinción convencional de Ziehl-Neelsen . [4] En los casos en los que no hay producción espontánea de esputo, se puede inducir una muestra, generalmente mediante la inhalación de una solución salina nebulizada o salina con solución broncodilatadora. Un estudio comparativo encontró que inducir tres muestras de esputo es más sensible que tres lavados gástricos. [5]
En pacientes incapaces de producir una muestra de esputo, las fuentes de muestra alternativas comunes para diagnosticar la tuberculosis pulmonar incluyen lavados gástricos, hisopado laríngeo , broncoscopia (con lavado broncoalveolar, lavados bronquiales y/o biopsia transbronquial ) y aspiración con aguja fina (transtraqueal o transbronquial). En algunos casos, es necesaria una técnica más invasiva, incluida la biopsia de tejido durante la mediastinoscopia o la toracoscopia . [ cita requerida ]
Otras micobacterias también son acidorresistentes. Si el frotis es positivo, las pruebas de PCR o de sonda genética pueden distinguir M. tuberculosis de otras micobacterias. Incluso si el frotis de esputo es negativo, se debe considerar la tuberculosis y solo se descarta después de que los cultivos sean negativos. [ cita requerida ]
Las pruebas de amplificación de ácidos nucleicos (NAAT) para la tuberculosis son un grupo heterogéneo de pruebas que utilizan la técnica de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) o la amplificación mediada por transcripción (TMA) u otras formas de métodos de amplificación de ácidos nucleicos para detectar el ácido nucleico micobacteriano . Estas pruebas varían en la secuencia de ácidos nucleicos que detectan y varían en su precisión. En la década de 2000, las dos pruebas disponibles comercialmente más comunes eran la prueba directa de Mycobacterium tuberculosis amplificada (MTD, Gen-Probe) y Amplicor (Roche Diagnostics). En 2007, una revisión sistemática de NAAT realizada por el Programa de Evaluación de Tecnologías Sanitarias del NHS concluyó que "la precisión de la prueba NAAT es muy superior cuando se aplica a muestras respiratorias en comparación con otras muestras. Aunque los resultados no fueron estadísticamente significativos, la prueba AMTD parece funcionar mejor que otras pruebas comerciales disponibles actualmente". [6] Xpert ® MTB/RIF y Xpert MTB/RIF Ultra tienen una alta especificidad para diagnosticar la tuberculosis extrapulmonar y son precisos para detectar la resistencia a la rifampicina. Sin embargo, los médicos deben confiar en el criterio clínico para diagnosticar la meningitis tuberculosa cuando los resultados del cultivo son negativos. [7]
Un estudio observacional de antes y después de 2007 encontró que el uso de la prueba MTD redujo el tratamiento inadecuado de la tuberculosis. El estudio encontró la precisión de la prueba MTD de la siguiente manera: [8] Sensibilidad general del 92%, especificidad del 99%. En pacientes con frotis positivo, alta sensibilidad del 99%, especificidad del 98%. En pacientes con frotis negativo, baja sensibilidad del 62%, pero alta especificidad del 99%.
Las técnicas de análisis de ácidos nucleicos como la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y la amplificación isotérmica mediada por bucle (LAMP) son la base del diagnóstico molecular de la tuberculosis. Para la detección de MTB en muestras se han definido diferentes métodos y ensayos moleculares. La PCR en tiempo real (RT-PCR), los microarrays, PURE-LAMP, la secuenciación de nueva generación (NGS) y la secuenciación de genoma completo (WGS) son ensayos que se pueden aplicar a todos los taxones y genes, pero se han diseñado algunos ensayos para la detección correcta y específica de MTB como Amplicor MTB, Cobas TaqMan MTB, E-MTD, FluoroType MTB, LPA (Genotype MTB/R), Anyplex MTB, Xpert MTB y Genedrive MTB [9].
En 2010, la prueba Xpert MTB/RIF , otra prueba de amplificación de ácidos nucleicos para la tuberculosis, se comercializó y, como dijo el CDC en 2015, [10] comenzó a "revolucionar el control de la tuberculosis (TB) al contribuir al diagnóstico rápido de la enfermedad de TB y la resistencia a los medicamentos. La prueba detecta simultáneamente el complejo Mycobacterium tuberculosis (MTBC) y la resistencia a la rifampicina (RIF) en menos de 2 horas. En comparación, los cultivos estándar pueden tardar de 2 a 6 semanas para que crezca el MTBC y las pruebas de resistencia a los medicamentos convencionales pueden agregar 3 semanas más". [10] La Xpert MTB/RIF Ultra mejora la prueba Xpert MTB/RIF. [11]
Existen muchos tipos de cultivos microbiológicos disponibles. [12] Tradicionalmente, los cultivos han utilizado los medios de Löwenstein-Jensen (LJ), Kirchner o Middlebrook (7H9, 7H10 y 7H11). Un cultivo de la AFB puede distinguir las diversas formas de micobacterias, aunque los resultados pueden tardar de cuatro a ocho semanas en dar una respuesta concluyente. Los nuevos sistemas automatizados que son más rápidos incluyen MB/BacT, BACTEC 9000, VersaTREK y el tubo indicador de crecimiento de micobacterias (MGIT). El cultivo de ensayo de susceptibilidad a fármacos por observación microscópica puede ser un método más rápido y preciso. [13]
En la tuberculosis pulmonar activa, a menudo se observan infiltrados o consolidaciones y/o cavidades en los pulmones superiores con o sin linfadenopatía mediastínica o hiliar o derrames pleurales (pleuresía tuberculosa). Sin embargo, las lesiones pueden aparecer en cualquier parte de los pulmones. En la tuberculosis diseminada es común un patrón de muchos nódulos diminutos a lo largo de los campos pulmonares: la llamada tuberculosis miliar. En las personas con VIH y otras inmunodeprimidas , cualquier anomalía puede indicar tuberculosis o la radiografía de tórax puede incluso parecer completamente normal. [ cita requerida ]
Las anomalías en las radiografías de tórax pueden ser indicativas de tuberculosis, pero no necesariamente diagnósticas. Sin embargo, las radiografías de tórax pueden utilizarse para descartar la posibilidad de tuberculosis pulmonar en una persona que presenta una reacción positiva a la prueba cutánea de la tuberculina y no presenta síntomas de la enfermedad. [ cita requerida ]
La cavitación o consolidación de los vértices de los lóbulos superiores del pulmón o el signo del árbol en brote [15] pueden ser visibles en la radiografía de tórax de un paciente afectado. [1] El signo del árbol en brote puede aparecer en las tomografías computarizadas de tórax de algunos pacientes afectados por tuberculosis, pero no es específico de la tuberculosis. [15]
La PET/CT con FDG puede desempeñar varias funciones útiles en pacientes con tuberculosis confirmada o sospechada. [16] Estas funciones incluyen la detección de lesiones de tuberculosis activa, la evaluación de la actividad de la enfermedad, la diferenciación entre enfermedad activa y latente, la evaluación de la extensión de la enfermedad (estadificación), el seguimiento de la respuesta al tratamiento y la identificación de posibles objetivos de biopsia. [16]
Una variante de la radiografía de tórax, la abreugrafía (del nombre de su inventor, el Dr. Manuel Dias de Abreu ) era una imagen radiográfica de pequeño tamaño, también llamada radiografía de masas en miniatura (MMR) o radiografía de tórax en miniatura. Aunque su resolución es limitada (no permite el diagnóstico de cáncer de pulmón , por ejemplo), es lo suficientemente precisa para el diagnóstico de tuberculosis. [ cita requerida ]
Mucho menos costosa que la radiografía tradicional, la vacuna MMR fue rápidamente adoptada y ampliamente utilizada en algunos países en la década de 1950. Por ejemplo, en Brasil y Japón , entraron en vigor leyes de prevención de la tuberculosis que obligaban a aproximadamente el 60% de la población a someterse a la prueba MMR. [ cita requerida ]
El procedimiento cayó en desuso a medida que la incidencia de la tuberculosis disminuyó drásticamente, pero todavía se utiliza en ciertas situaciones, como la detección de prisioneros y solicitantes de inmigración . [ cita requerida ]
Hay dos pruebas disponibles: la prueba de Mantoux y la prueba de Heaf.
La prueba cutánea de Mantoux se utiliza en los Estados Unidos y está avalada por la Sociedad Torácica Estadounidense y los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades ( CDC ). [ cita requerida ]
Si una persona ha tenido antecedentes de una prueba cutánea de tuberculina positiva, no es necesaria otra prueba cutánea. [ cita requerida ]
Hasta 2005, en el Reino Unido se utilizó la prueba de Heaf , que se califica en una escala de cuatro puntos. En la actualidad, se utiliza la prueba de Mantoux .
Los niveles positivos equivalentes de la prueba de Mantoux realizada con 10 TU (0,1 ml 100 TU/ml, 1:1000) son
Una induración (área de piel endurecida y elevada que se puede palpar) de más de 5 a 15 mm (dependiendo de los factores de riesgo de la persona) a 10 unidades Mantoux se considera un resultado positivo, lo que indica una infección de tuberculosis. [ cita requerida ]
La conversión de la prueba de tuberculina se define como un aumento de 10 mm o más en un período de 2 años, independientemente de la edad. [ cita requerida ]
Existe desacuerdo sobre el uso de la prueba de Mantoux en personas que han sido inmunizadas con BCG. La recomendación de los EE. UU. es que al administrar e interpretar la prueba de Mantoux, se debe ignorar la vacunación previa con BCG; la recomendación del Reino Unido es que se deben utilizar pruebas de interferón-γ para ayudar a interpretar las pruebas de tuberculina positivas; además, el Reino Unido no recomienda pruebas cutáneas seriadas de tuberculina en personas que han recibido BCG (una parte clave de la estrategia de los EE. UU.). En sus pautas sobre el uso de QuantiFERON Gold, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de los EE. UU. afirman que, mientras que Quantiferon Gold no se ve afectado por la inoculación de BCG, las pruebas de tuberculina sí pueden verse afectadas. [17] En general, es probable que el enfoque de los EE. UU. resulte en más falsos positivos y más tratamientos innecesarios con medicamentos potencialmente tóxicos; el enfoque del Reino Unido es tan sensible en teoría y también debería ser más específico, debido al uso de pruebas de interferón-γ. [ cita requerida ]
Según las recomendaciones de los EE. UU., se considera el diagnóstico y el tratamiento de la infección tuberculosa latente (LTBI) para cualquier persona vacunada con BCG cuya prueba cutánea sea de 10 mm o más, si se presenta alguna de estas circunstancias: [ cita requerida ]
Estos han sido revisados en detalle. [12] [6]
Los ensayos de liberación de interferón-γ (interferón-gamma) (IGRA) son pruebas del siglo XXI para la tuberculosis. En diciembre de 2005, los CDC publicaron las directrices para el uso de QuantiFERON-TB Gold, aprobado por la FDA. En octubre de 2007, la FDA aprobó el uso de QuantiFERON-TB Gold In Tube en los Estados Unidos. Para el diagnóstico de la tuberculosis latente , tres revisiones sistemáticas de los IGRA concluyeron que las pruebas tenían una excelente especificidad para distinguir la tuberculosis latente de la vacunación previa. [6] [18] Los IGRA se basan en la capacidad de los antígenos de Mycobacterium tuberculosis para el antígeno secretor temprano diana 6 (ESAT-6) y la proteína de filtrado de cultivo 10 (CFP-10) para estimular la producción de interferón-gamma en el huésped. Debido a que estos antígenos solo están presentes en unas pocas micobacterias no tuberculosas o no están presentes en ninguna cepa de la vacuna BCG, se cree que estas pruebas son más específicas que la prueba cutánea de la tuberculina. [ cita requerida ]
Los análisis de sangre QuantiFERON-TB Gold In-Tube y T-SPOT.TB utilizan estos antígenos para detectar a las personas con tuberculosis. Los linfocitos de la sangre del paciente se incuban con los antígenos. Estas pruebas se denominan pruebas de interferón γ y no son equivalentes. [19] Si el paciente ha estado expuesto a la tuberculosis antes, los linfocitos T producen interferón γ en respuesta. El QuantiFERON-TB Gold In-Tube utiliza un formato ELISA para detectar la producción de interferón γ en sangre completa. La distinción entre las pruebas es que QuantiFERON-TB Gold cuantifica la cantidad total de interferón γ cuando la sangre completa se expone a los antígenos (ESAT-6, CFP-10 y TB 7.7(p4)), mientras que
A partir de 2003, el ensayo inmunoenzimático ligado a enzimas (ELISPOT) ha sido otro análisis de sangre disponible en el Reino Unido que puede reemplazar la prueba cutánea para el diagnóstico. [20] [21] [22] T-SPOT.TB , [23] un tipo de ensayo ELISpot , [24] cuenta la cantidad de linfocitos T activados que secretan interferón γ.
Según un estudio de 2007 de Corea, un país con alta prevalencia de tuberculosis latente, QuantiFERON-TB Gold y T-SPOT.TB tienen una buena sensibilidad pero una especificidad reducida para diagnosticar la tuberculosis activa , debido a su capacidad para detectar la tuberculosis latente. [25] En un metaanálisis publicado recientemente, [26] con datos de países desarrollados y en desarrollo, QuantiFERON-TB Gold In Tube tuvo una sensibilidad combinada para la tuberculosis activa del 81% y una especificidad del 99,2%, mientras que T-SPOT.TB tuvo una sensibilidad combinada del 87,5% y una especificidad del 86,3%. En comparaciones directas, la sensibilidad de los IGRA superó a la TST. Sin embargo, varios estudios posteriores han informado una mayor sensibilidad para la TST que para los IGRA en pacientes con tuberculosis activa; un estudio grande de 2017 informó una sensibilidad del 90% para la TST y solo del 81% para el ensayo QuantiFERON-TB Gold. [27]
Un estudio de 2012 de la Universidad de Stanford confirmó que la adición de potenciadores inmunológicos puede hacer que la IGRA sea más confiable en términos de separar a los individuos positivos de los negativos. [28] Un estudio de la Universidad de Southampton muestra que las variaciones en las temperaturas ambientales pueden tener un profundo efecto en el desempeño de la IGRA. [29] Un estudio publicado recientemente del mismo grupo también proporcionó evidencia de que los agentes inmunosupresores perjudican significativamente el desempeño de las IGRA, lo que genera inquietudes sobre su confiabilidad en pacientes inmunodeprimidos. [30] Aunque la IGRA reemplazó a la TST en la mayoría de los entornos clínicos, su variabilidad a partir de 2013 fue una preocupación al leer el resultado [31]
En 2014, las pruebas basadas en la detección del antígeno lipoarabinomanano (LAM) micobacteriano en orina surgieron como pruebas de diagnóstico inmediato para la tuberculosis (TB). El antígeno LAM es un lipopolisacárido presente en las paredes celulares de las micobacterias, que se libera a partir de células bacterianas metabólicamente activas o en degeneración y parece estar presente solo en personas con tuberculosis activa. Las pruebas basadas en orina tienen ventajas sobre las pruebas basadas en esputo porque la orina es fácil de recolectar y almacenar, y carece de los riesgos de control de infecciones asociados con la recolección de esputo. [32]
En 2015, la Organización Mundial de la Salud recomendó el uso del ensayo Alere Determine TB LAM Ag para personas con VIH y un recuento de CD4 inferior a 100 células/μL y en aquellas definidas como gravemente enfermas según los criterios de la OMS (frecuencia respiratoria >30 respiraciones por minuto, temperatura corporal >39 °C, frecuencia cardíaca >120 latidos por minuto o incapaces de caminar sin ayuda). [33] Esta recomendación se basó en una revisión sistemática Cochrane y un metanálisis de 12 estudios transversales o de cohorte que mostraron una sensibilidad agrupada relativamente baja del 45% y una especificidad del 92% frente a un estándar de referencia microbiológico. [34] A pesar de la sensibilidad limitada, el inicio guiado por la prueba del tratamiento antituberculoso redujo la mortalidad en PVVIH inmunocomprometidos y hospitalizados. [35] [36]
En 2019, un consorcio internacional de I+D que incluye a Foundation for Innovative New Diagnostics , Fujifilm , University of Cape Town , Rutgers University , University of Alberta y Otsuka, financiado por Global Health Innovative Technology Fund (GHIT), completó el desarrollo y un primer estudio clínico del ensayo Fujifilm SILVAMP TB LAM en el punto de atención . [37] En comparación con el ensayo Alere Determine TB LAM Ag, el ensayo Fujifilm SILVAMP TB LAM incluye nuevos anticuerpos monoclonales dirigidos contra el epítopo 5-metiltio-d-xilofuranosa (MTX) y una tecnología de amplificación de plata para permitir una mayor sensibilidad diagnóstica con alta especificidad. [38] [39] Un estudio de 2019 con 968 pacientes hospitalizados VIH positivos encontró que la prueba Fujifilm SILVAMP TB LAM tenía una sensibilidad un 28 % mayor que la Alere Determine TB LAM Ag y que la Fujifilm SILVAMP TB LAM podía diagnosticar al 65 % de los pacientes con TB activa en 24 h. [39] Un metanálisis con 1595 pacientes hospitalizados y ambulatorios mostró una sensibilidad del 70 % y una especificidad del 90 % para el diagnóstico de TB en personas que viven con VIH para Fujifilm SILVAMP TB LAM. [40] A partir de 2020, la prueba mostró un alto valor predictivo positivo (95,2 %) en pacientes ambulatorios VIH negativos. [41] Se están realizando grandes estudios prospectivos. [42]
En 2022, un estudio informó sobre el uso de una prueba de triaje en el punto de atención mediante punción en el dedo por parte de Cepheid (empresa) para buscar la expresión de ARN mensajero (ARNm) de 3 genes en respuesta a la tuberculosis. La prueba Xpert MTB Host Response calculó una puntuación de riesgo poligénico basada en los niveles de expresión de los genes de la proteína de unión al guanilato 5 [GBP5], la fosfatasa de especificidad dual 3 [DUSP3] y el factor similar a Krüppel 2 [KLF2] para diferenciar entre la tuberculosis activa y otras enfermedades. [43]
En 2007, una revisión sistemática de la adenosina deaminasa realizada por el Programa de Evaluación de Tecnologías Sanitarias del NHS concluyó que "no hay evidencia que respalde el uso de las pruebas de ADA para el diagnóstico de tuberculosis pulmonar. Sin embargo, hay evidencia considerable que respalda su uso en muestras de líquido pleural para el diagnóstico de tuberculosis pleural, donde la sensibilidad fue muy alta, y en un grado ligeramente menor para la meningitis tuberculosa. Tanto en la tuberculosis pleural como en la meningitis tuberculosa, las pruebas de ADA tuvieron una sensibilidad más alta que cualquier otra prueba". [6]
El parche transdérmico es un "método experimental" para detectar la M. tuberculosis activa circulante en los vasos sanguíneos de un paciente. El parche cutáneo contiene anticuerpos que reconocen la proteína bacteriana secretada MPB-64 que pasa a través de los capilares sanguíneos de la piel y crea una respuesta inmunológica. [44] Si el parche detecta esta proteína bacteriana secretada, la piel circundante se enrojecerá. [44]
La prueba Cy-TB de Serum-Mylab está aprobada para su uso en la India. [45]
En octubre de 2024, el Comité de Medicamentos de Uso Humano de la Agencia Europea de Medicamentos adoptó un dictamen positivo, recomendando la concesión de una autorización de comercialización para el medicamento Mycobacterium tuberculosis derived antígenos (rdESAT-6 / rCFP-10) (nombre comercial Siiltibcy ), destinado al diagnóstico de la infección por Mycobacterium tuberculosis . [46] El solicitante de este medicamento es Serum Life Science Europe GmbH. [46] Los principios activos de Siiltibcy son los antígenos derivados de Mycobacterium tuberculosis rdESAT‑6 y rCFP‑10. [46] [47]
En 2018, la organización internacional sin fines de lucro APOPO estuvo trabajando con la Universidad de Agricultura de Sokoine en Tanzania para entrenar ratas gigantes africanas ( Cricetomys ansorgei ) para detectar el "olor" de la tuberculosis. [48] Un estudio reciente muestra que "las ratas aumentaron la detección de tuberculosis pediátrica en un 67,6%" y que el entrenamiento de estas criaturas podría ayudar a abordar los desafíos actuales relacionados con el diagnóstico de esta enfermedad en los niños. [49]
.jpg/1280px-Acid_fast_bacilli,_Ziehl_Neelsen_stain_(1).jpg)