Melissa Benoist protagoniza el papel titular, y está acompañada por los miembros del elenco principal Mehcad Brooks, Chyler Leigh, Jeremy Jordan, David Harewood y Calista Flockhart.
Las anfitrionas de The Talk, Sara Gilbert, Julie Chen, Sharon Osbourne, Aisha Tyler y Sheryl Underwood, aparecen como ellas mismas.
[51] En febrero de 2015 se dio a conocer que Andrew Kreisberg se uniría al proyecto como productor ejecutivo y escritor,[52] y que Glen Winter dirigiría el piloto.
[54] Actrices como Claire Holt y Gemma Atkinson fueron consideradas para el papel.
[60] El 26 de febrero se informó que Chyler Leigh fue elegida para dar vida a Alex Danvers y David Harewood daría vida a Hank Henshaw.
[52] Un día después, se dio a conocer que Helen Slater y Dean Cain fueron contratados para aparecer en la serie en roles aún sin revelar.
[61] El 2 de marzo, Jeremy Jordan fue elegido para dar vida a Winslow Schott.
[68][69][70] El episodio piloto recibió críticas positivas, alabando la actuación de Melissa Benoist y la historia bien escrita.
[72] En una revisión para The Hollywood Reporter, Daniel Feinberg dijo, "Supergirl no debería tener un hito feminista, pero lo tiene".