El reparto principal incluye a Chyler Leigh, Katie McGrath, David Harewood y Mehcad Brooks.

La serie ha recibido reseñas generalmente positivas de los críticos, que han elogiado la dirección creativa, las actuaciones y los temas abordados.

En la segunda temporada, Kara y sus aliados lidian con las disputas entre la población nativa de la Tierra y la comunidad extraterrestre, e investigan la oscura organización Proyecto Cadmus, ideada por Lillian Luthor, madre de Lex Luthor.

James se convierte en el vigilante enmascarado Guardián; Alex comienza a salir con Maggie Sawyer; y J'onn se hace amigo de una marciana más joven, M'gann, de la raza marciana blanca que mató a su pueblo.

J'onn descubre que su padre M'yrnn J'onzz está vivo y Alex lidia con su desamor después de romper con Maggie.

La nueva amiga de Kara y Alex, Samantha Arias, es, sin saberlo, otra sobreviviente kriptoniana, y comienza una transformación de una madre soltera amorosa en el arma asesina del mundo conocida como Reign, que sirve a un aquelarre encabezado por Selena.

[15]​ En febrero de 2015 se dio a conocer que Andrew Kreisberg se uniría al proyecto como productor ejecutivo y escritor,[16]​ y que Glen Winter dirigiría el piloto.

[22]​ Actrices como Claire Holt y Gemma Atkinson fueron consideradas para el papel.

[28]​ El 26 de febrero se informó que Chyler Leigh fue elegida para dar vida a Alex Danvers y David Harewood daría vida a Hank Henshaw.

[16]​ Un día después, se dio a conocer que Helen Slater y Dean Cain fueron contratados para aparecer en la serie en roles aún sin revelar.

[29]​ El 2 de marzo, Jeremy Jordan fue elegido para dar vida a Winslow Schott.

[30]​ Faran Tahir interpretará a El comandante,[31]​ mientras que Owain Yeoman dará vida a Vartox, un convicto extraterrestre quien ha estado escondido en la Tierra los últimos doce años y busca un enfrentamiento con Supergirl.

[42]​ Asimismo, Floriana Lima fue elegida para interpretar a Maggie Sawyer,[43]​ y se reveló que el personaje de Chris Wood sería Mon-El, quien se encuentra en la cápsula que Supergirl encuentra al final de la temporada anterior.

[48]​ Benanti se hizo a un lado para cuidar de su hijo recién nacido.

[50]​ Así mismo, se dio a conocer que Adrian Pasdar, Yael Grobglas, Carl Lumbly y Emma Tremblay fueron contratados para aparecer de forma recurrente.

Pasdar daría vida a Morgan Edge, un agente que pronto antagoniza con Lena y Kara y quien tiene grandes planes para Ciudad Nacional; Grobglas como la villana Psi, quien es capaz de usar la mente de sus oponentes contra ellos mismos; Lumbly como M’yrnn J’onzz, un exlíder religioso de Marte y padre de J'onn; y Tremblay interpretaría a Ruby, una chica cuya obsesión por Supergirl termina poniéndola en peligro.

[59]​[60]​ Al día siguiente, se anunció que Lynda Carter regresaría para interpretar a la presidenta Olivia Marsdin.

[65]​ Al día siguiente, se anunció que Tyler Hoechlin regresaría en esta temporada interpretando a Supermán en el crossover anual del Arrowverso.

El consenso del sitio indica: "Melissa Benoist brilla como la valiente prima pequeña de Superman en Supergirl".