Tan sólo ha realizado un par de películas independientes y ha protagonizado tres series de televisión: encarnó a Kitty Walker en Cinco hermanos (2006-2011), fue Cat Grant en la serie juvenil Supergirl (2015-2016) durante su primera temporada e interpretó a Lee Radziwill en Feud: Capote vs.
Después de trabajar en Broadway y realizar pequeños papeles, la fama le llegó por protagonizar Ally McBeal, tragicomedia en la que Calista interpreta a una abogada neurótica.
Con este papel participó en los Emmy, en los Globos de oro y en los American Comedy Awards.
Tendrán que encontrar el equilibrio entre sus vidas personales, negocios familiares y su discusiones entre hermanos.
Calista encarna a Lee Radziwill, la hermana pequeña de Jackie Kennedy, casada con un príncipe europeo, y comparte escenas junto a Naomi Watts, Diane Lane y Demi Moore, entre otras.