Era conocida por escribir los guiones para las películas E.T., el extraterrestre (1982), de Steven Spielberg, por el que obtuvo una nominación al Premios Óscar, y Kundun, de Martin Scorsese, un filme sobre el Dalái Lama.
Mathison volvió a colaborar con Spielberg décadas después, para el guion de la película The BFG (2016, conocida como Mi amigo el gigante en España y El gran gigante amistoso en Latinoamérica), basada en el cuento homónimo de Roald Dahl.
Melissa fue la segunda esposa de Harrison y con quien tuvo dos hijos.
Ford y Mathison dieron la bienvenida a su primer hijo, Malcolm Ford, nacido el 3 de octubre de 1987 y tres años más tarde se convirtieron en padres de una hija, Georgia Ford, quién nació el 30 de junio de 1990.
La pareja se divorció el 6 de enero de 2004; cuando sus dos hijos, los adolescentes Malcolm y Georgia, contaban con las edades de 17 y 14 años respectivamente.