La ciudad había sido ocupada por las tropas españolas en 1539, entregándola a sus aliados hafsidas.

Sin embargo, el usurpador también reconoció su soberanía, por lo que nada cambió respecto a la relación con España.

La flota española partió para Mahdía el 24 de junio y llegó cuatro días después.

Por ello se pidieron refuerzos a Italia, y mientras llegaban el asedio languideció, siendo los españoles hostigados por constantes salidas de la guarnición.

Allí preparó una emboscada, oculto en un olivar, para aniquilar a las fuerzas españolas encargadas de recoger agua en las fuentes cercanas.

Sus bajas fueron numerosas, y entre ellas se contó a Luis Pérez de Vargas.

Carlos V ofreció la plaza a los caballeros de Malta, pero estos rechazaron la oferta, al resultar demasiado gravoso mantenerla.

El sultán Solimán, considerando rota la Tregua de Adrianópolis, reemprendió la guerra total contra los cristianos.