Su madre, cuyo nombre se desconoce, estaba casada con un tal Agnolo da Cascese, pero su padre biológico fue el condotiero Ercole Bentivoglio, que exiliado de Bolonia por motivos políticos se encontraba al servicio de la República de Florencia, y solo confesó su paternidad a sus amigos íntimos.

[1]​[2]​[3]​ En junio de 1445 el signore de Bolonia Annibale I Bentivoglio fue asesinado en una conjura dirigida por Battista Canetoli, y aprovechando los disturbios provocados tras este hecho, el gobernador de Milán Filippo Maria Visconti metió sus tropas en territorio boloñés, mientras el papa Eugenio IV intentaba recuperar la ciudad para los Estados Pontificios.

[4]​[10]​[11]​[12]​[13]​[14]​ Veinteañero e inexperto en política, su primera decisión relevante fue la abolición del senado de los dieciséis reformadores y su sustitución por un consejo de gobierno oligárquico formado por Romeo de Pepoli, Ludovico Marescotti, Dionisio Castelli, Gasparo Malvezzi y Giovanni Fantuzzi.

La ciudad se acogió bajo la protección del nuevo gobernador de Milán Francesco Sforza y firmó un acuerdo con el papa Nicolás V en el que ponía la ciudad bajo la sujeción de la Santa Sede y reconocía la autoridad del gobierno al legado pontificio, nombrado por el papa cada tres años, junto al senado boloñés, formado por miembros elegidos a perpetuidad.

La boda no estuvo exenta de problemas: sospechando que por motivos políticos el papa pondría objeciones a esta unión, todos los implicados maniobraron para llevar el asunto en secreto hasta que el compromiso estuvo cerrado.