Su primera misión consistió en una expedición para ocupar La Goleta, entonces bajo dominio otomano, objetivo que pudo realizar satisfactoriamente.
Entre 1542 y 1544 se enfrentó a Francia en el Piamonte y desde 1550 realizó varias campañas en contra de los turcos hasta el año 1571, cuando la escuadra otomana fue derrotada en la Batalla de Lepanto, en la que el Tercio Viejo también participó.
En 1719 el Regimiento fue trasladado como guarnición a Pamplona, pasando posteriormente por Ceuta, Barcelona, Islas Baleares, de nuevo Barcelona, Cartagena, Madrid, Zaragoza, Pamplona y San Sebastián, Zamora, Santander y La Coruña.
Durante el siglo XVIII destacaron las campañas realizadas en Italia, Portugal, colonias americanas y en el norte de África.
En 1893 recuperó su denominación original, pasando a llamarse Regimiento de Infantería “Sicilia” n.º 7, por una Real Orden firmada en San Sebastián.
En aquel año el Regimiento fue trasladado al Cuartel “Infanta Mercedes” situado en San Sebastián.
En los últimos años ha formado parte, aportando pequeñas unidades o con personal individual, a las misiones internacionales con participación española realizadas en Bosnia Herzegovina, Líbano, Kosovo, Irak y Afganistán.