Al año siguiente, asistió a la New England School of Dramatic Instruction en Boston, donde cultivó su pasión por el teatro.

Sin embargo, su interés por la actuación continuó incluso allí, y fue miembro fundador del Bloomington Dramatic Club.

"No conocía a nadie en Nueva York", recordó más tarde, "pero había oído hablar de David Belasco y Daniel Frohman, y tuvieron la amabilidad de responder mis cartas".

Su gran oportunidad llegó en 1906, a los veintiocho años, cuando se produjo su primera obra completa, The Three of Us (Nosotros tres), que se representó durante 277 funciones en el Madison Square Theatre de Nueva York.

En 1940, lideró la organización del American Theatre Wing, que operaba el famoso Stage Door Canteen, y siguió siendo su directora ejecutiva hasta 1950.

[7]​ Las obras de Crothers a menudo trataban temas sociales contemporáneos y problemas morales que afectaban a las mujeres, incluido el doble rasero sexual, el matrimonio de prueba, el "amor libre", el divorcio, la prostitución y la psicología freudiana.

La obra termina con Ann argumentando que la decisión de tener hijos, para una mujer, lo cambia todo; la maternidad debe primar sobre la carrera profesional.

Warren's Profession, de George Bernard Shaw, en la obra no hay ningún burdel para entretener a un público voyeurista; hay una clara sugerencia de que los apetitos sexuales masculinos son el problema, no la debilidad o la inmoralidad de las mujeres; y el autor expresa cierto escepticismo sobre las intenciones reformistas en una sociedad aferrada a su hipocresía.

La última obra de Crothers producida profesionalmente, Susan and God (1937), fue su mayor éxito comercial.

[13]​ La obra cuenta la historia de una mujer rica, mimada e inquieta que encuentra sentido a su vida sin rumbo en un movimiento evangélico e intenta convertir a sus amigos de Park Avenue.

La biógrafa de Crothers, Lois Gottlieb, considera que el retrato del personaje principal es "satírico pero, en última instancia, comprensivo".

Preguntada por Djuna Barnes en una entrevista de 1931 sobre cómo había podido hacer una carrera de éxito en un campo dominado por los hombres, Crothers respondió: "Para una mujer, lo mejor es buscar ayuda en las mujeres; las mujeres son más atrevidas, están dispuestas a correr los riesgos más extraordinarios.... Creo que habría tardado más en conocer mi destino si hubiera tenido que luchar sólo con los hombres".

Crothers abrió las puertas del teatro a las mujeres antes de la Segunda Guerra Mundial.

Según su biografía en Literature OnLine, Crothers "se distinguió como una de las dramaturgas estadounidenses más significativas de principios del siglo XX y como una fuerza influyente en el desarrollo del drama moderno".

Como una "auténtica pionera" la describió Ethan Mordden en su historia de Broadway, All That Glitters.