La orden misionó también en los extensos territorios al margen del dominio español del Chaco Gualamba y de la Pampa y Patagonia, así como en los imprecisos límites con el Reino de Portugal.

Su primera presencia en territorio americano tuvo lugar en 1549 cuando el padre Manuel da Nóbrega llegó a misionar al Brasil portugués y fue fundada la provincia jesuítica del Brasil.

El 1 de abril de 1568 arribaron a Lima 7 jesuitas españoles que fundaron un colegio, estableciendo la provincia jesuítica del Perú con Jerónimo Ruiz del Portillo como superior provincial.

Desde el Tucumán fueron enviados Alonso de Bárcena, Marcelo Lorenzana y Juan Aguilar, que llegaron al Paraguay en 1593.

El provincial jesuita de Perú, Esteban Páez ordenó el abandono de la misión y los sacerdotes se dirigieron al Tucumán, permaneciendo solo en Asunción el anciano Tomás Fields.

Consultado Acquaviva, desaprobó lo realizado y ordenó la creación de la provincia del Paraguay.

El primer provincial designado, el padre Diego de Torres llegó a Córdoba en 1608 con trece misioneros.

[10]​ Los padres Simón Mazeta, Francisco de San Martín y Antonio Jordán fueron enviados a Asunción.

En 1625 se redujo la provincia al crearse la viceprovincia jesuítica de Chile dependiente del Perú, con jurisdicción en Cuyo y en Chiloé -desde donde partió la Misión del Nahuel Huapi-[11]​ transformada en provincia jesuítica de Chile en 1683.

En total en 1767 la provincia contaba con 457 jesuitas (295 españoles, 81 rioplatenses, 53 alemanes, 17 italianos, 4 ingleses, 2 peruanos, 2 portugueses, 1 griego, 1 francés, 1 belga).

[14]​ Sus provinciales, formalmente subordinados a los gobernadores designados por el rey de España, pero en la práctica muchas veces enfrentados con ellos, fueron: