Tras la caída del gobierno Ferry, retornó al ejercicio de la abogacía hasta que en 1894 se presentó y fue elegido senador por el departamento de Loira.
Candidato en 1895 a la presidencia de la III República, obtuvo en la primera vuelta 184 votos frente a 244 para Félix Faure y 338 de Henri Brisson, que contó con el apoyo de los senadores conservadores opuestos a Waldeck-Rousseau, aunque en la segunda vuelta, fue elegido Faure como presidente.
Waldeck-Rousseau contribuyó a la constitución del Bloc republicain siendo designado a la presidencia del consejo de ministros el 22 de junio de 1899, en un periodo de inestabilidad política y social creado por el controvertido caso Dreyfus.
Al frente de su gobierno, denominado de défense républicaine al aglutinar personalidades republicanas progresistas, radicales y socialistas como Gaston de Galliffet y Alexandre Millerand, acumuló los cargos de ministro del interior y de cultos, defendiendo la revisión del caso Dreyfus en contra de los sectores antisemitas del ejército y de los sectores ultraconservadores y monarquistas de la Iglesia católica.
Le sucedió en la presidencia del Consejo Émile Combes.