[18]​ No obstante, aún existe potencial para que se den brotes, especialmente en zonas rurales de Madagascar, Uganda y la República Democrática del Congo.

Aunque las cifras verdaderas de infectados probablemente fueron mucho menores, el impacto social y económico fue considerable.

[20]​[4]​ El primer caso no importado de peste en los Estados Unidos se dio en San Francisco (California) en 1900.

[21]​ Inicialmente restringida a ciudades portuarias, permanece endémica en diecisiete estados entre las Grandes Llanuras y la costa del Pacífico.

[40]​[8]​ En el ganglio, la bacteria estimula una respuesta inflamatoria intensa que se manifiesta clínicamente como un bubón.

[42]​ La patogenia de la peste neumónica se caracteriza por una fase proinflamatoria veloz y destructiva que resulta en una muerte rápida.

[4]​ La peste septicémica se caracteriza por la rápida aparición de fiebre alta sin que haya un bubón u otros signos locales asociados.

A veces, se dan síntomas gastrointestinales como náuseas, vómitos, diarrea o dolor abdominal que pueden complicar aún más la identificación de la causa.

[45]​ Debido a los retrasos en el diagnóstico y tratamiento, la tasa de mortalidad en los Estados Unidos es del 28 %, tres veces más que para la peste bubónica.

[50]​ Sin tratamiento, el esputo se vuelve más copioso y, finalmente, sanguinolento; la muerte ocurre frecuentemente a los tres o cuatro días.

Puede ocurrir al haber estado en contacto con otra persona con peste neumónica, exposición a animales con peste respiratoria o faríngea (especialmente gatos), infección en el laboratorio o, potencialmente, consecuencia de la liberación intencional de aerosoles con propósitos terroristas.

[48]​ En cuanto a la histología, el espacio alveolar se muestra lleno de bacterias y células inflamatorias.

[54]​ El último brote confirmado con propagación entre personas en Estados Unidos ocurrió en Los Ángeles (California) en 1924 y desde entonces ha habido al menos nueve casos de peste neumónica primaria sin transmisión secundaria.

[36]​ Sin embargo, en 2014, tres personas desarrollaron peste neumónica primaria después de haber estado en contacto en un perro infectado.

La bacteria también puede colonizar la garganta sin producir síntomas en personas cercanas a enfermos de peste neumónica.

Además, también se ha descrito un caso de osteomielitis que afectó al cráneo y los huesos largos.

Conforme la enfermedad avanza, puede aparecer coagulación intravascular diseminada, trombopenia, enzimas hepáticas elevadas y deterioro en la función renal.

[44]​[4]​ Debería sospecharse el diagnóstico de peste en cualquier persona en una zona endémica con fiebre aguda y posible exposición a animales infectados o pulgas.

Es recomendable la toma temprana de muestras y el inicio del tratamiento antimicrobiano inmediatamente después.

[4]​ A las muestras se les puede hacer las tinciones de Gram, Giemsa o Wayson y ser examinadas al microscopio óptico.

Sin embargo, los sistemas automáticos fallan frecuentemente al identificar Y. pestis como otra especie, lo cual retrasa el diagnóstico.

[4]​ En los pacientes con cultivos negativos, se puede corroborar la enfermedad con serología mediante la detección de anticuerpos contra el antígeno F1 por hemaglutinación pasiva.

[58]​ Además, en 2003 se desarrolló una prueba rápida de cromatografía que puede realizarse en la cabecera del paciente.

[52]​[60]​[61]​[62]​[47]​[63]​ Un análisis retrospectivo realizado en Nuevo México entre 1985 y 1999 en 50 pacientes sugiere que la gentamicina, o la combinación de esta con doxiciclina, es al menos tan eficaz como la estreptomicina.

[64]​ En un ensayo clínico aleatorizado con 65 pacientes llevado a cabo en Tanzania, el 94 % de quienes recibieron gentamicina sobrevivieron.

Cuando se esté en contacto directo con estas personas, los elementos de prevención incluyen mascarillas, guantes, bata y gafas protectoras.

[53]​ Los cultivos obtenidos del material clínico suelen ser negativos 24 horas después de haber comenzado el tratamiento.

Otros países con casos declarados en el siglo XXI son: Estados Unidos, China, India, Vietnam y Mongolia.

[89]​ En 2017 se produjo un brote en Madagascar que provocó al menos 1200 casos y más de 100 fallecimientos.

Alessandro Manzoni describió en su novela Los novios (1827) la peste que asoló el Milanesado a comienzos del siglo XVII.