Pertenecía a la poderosa familia Farnesio (en italiano, Farnese), latifundistas en la zona del lago de Bolsena.

Se educó primero en Roma, con Pomponio Leto y después en Florencia, en el palacio de Lorenzo el Magnífico, donde conoció al futuro León X.

Su carrera eclesiástica fue rápida aunque solo fue ordenado presbítero a la tardía edad de 51 años, en 1519.

Estos nombramientos fueron criticados y protestados, pero pronto olvidados cuando se incorporaron al Sagrado Colegio Cardenalicio personalidades de la talla de Reginald Pole, Gasparo Contarini, Jacopo Sadoleto y Gian Pietro Caraffa.

[4]​ Este papa también reformó la Cámara Apostólica, el Tribunal de la Rota, la Penitenciaría y la Cancillería.

Entre sus prioridades estaban asegurar los dominios papales (Estados Pontificios) y reforzar la posición de la familia Farnesio.

Paulo III pidió expresamente al jesuita español Francisco Javier que partiese de Roma a las Indias Orientales como legado suyo.

En 1540 Paulo III tuvo que hacer frente a una insurrección en la ciudad de Perugia motivada por los nuevos tributos impuestos por el papa.

Copérnico, buen católico, publicó su libro a instancia de dos eminentes prelados y se lo dedicó al papa, quien lo recibió cordialmente.

[9]​ De hecho Paulo III, al igual que muchas personas del Renacimiento, era un gran aficionado a la astrología.

Las regiones de Dinamarca, Noruega e Islandia gobernadas por el rey Cristián III fueron convertidas al luteranismo en 1537.

El obispo Jón Arason de Hólar se mantuvo leal a la Iglesia católica y el papa Paulo III animó su lucha contra el rey danés mediante cartas e incluso regalos.

[13]​ En Francia los luteranos franceses publicaron en 1534 libelos contra la Misa católica en París y diversos lugares.

En Polonia el rey Segismundo I Jagellón el Viejo había empezado a impedir la difusión de las tesis luteranas en su territorio.

Paulo III apoyó con tropas y dinero al emperador Carlos V que resultó victorioso en la guerra e impuso el Interim de Augsburgo a los rebeldes protestantes.

Para ello dedicó mucho dinero en la construcción y reparación de calles, logrando así mejorar el tránsito en la ciudad.

Por encargo del papa Clemente VII y más tarde confirmado por Paulo III, Miguel Ángel aceptó pintar en la pared del altar de la Capilla Sixtina, el fresco del Juicio Final y otros dos frescos para la Capilla Paulina: La conversión de san Pablo y El Martirio de San Pedro.

Sufrió una fiebre violenta y falleció rápidamente en el palacio del Quirinal, a la edad de 81 años.