La canción narra cómo este astronauta inicia su viaje al espacio desde la cuenta regresiva hasta que alcanza el cosmos.
Mientras él dice "Though I'm past one hundred thousand miles, I'm feeling very still and I think my spaceship knows which way to go, tell my wife I love her very much" (Aunque ya pasé cien mil millas, me siento muy lejos y creo que mi nave espacial sabe a dónde ir, dile a mi esposa que la amo mucho), en la torre de control contestan "She knows.
También el astronauta menciona fragmentos de Ashes to Ashes: "I've got a message from the Action Man, I'm happy, hope you're happy too" (Tengo un mensaje del hombre en acción, estoy feliz y espero que también lo estés).
También se menciona al mayor Tom en la película The secret life of Walter Mitty.
Space Oddity forma parte de la banda sonora, siendo interpretada por la actriz Kristen Wiig (que toca la guitarra) y después por el propio David Bowie en una versión acústica del tema original.
En la serie estadounidense Breaking Bad encuentran el vídeo de Gale cantando en un karaoke esta canción.
La canción se encuentra dentro de los casetes para reproducir en el walk-man del personaje en Metal Gear Solid V: The Phantom Pain.
Durante el tráiler del DLC "Oddisey" del juego Elite Dangerous aparece Space Oddity haciendo referencia a los jugadores que ahora pueden abandonar la nave y caminar, como el mayor Tom en la canción.