Alta, desgarbada y con una voz muy personal, Wickes finalmente demostraría sus aptitudes para la comedia, aunque atrajo la atención por vez primera gracias al film La extraña pasajera (Now, Voyager, 1942), en el cual trabajaba junto a Bette Davis, actriz con la que ese año ya había coincidido en The Man Who Came To Dinner y con la que volvería a trabajar en June Bride.
También en 1942, tuvo un importante papel en la cinta de Bud Abbott y Lou Costello Who Done It?.
En la siguiente década siguió haciendo papeles cinematográficos de reparto, usualmente encarnando a personajes graciosos.
Así mismo fue Emma, el ama de llaves, en el clásico navideño White Christmas (1954), con Bing Crosby, Danny Kaye, Rosemary Clooney y Vera-Ellen.
Wickes actuó en 1956 junto a Thelma Ritter en el episodio "The Babysitter", dentro del show Alfred Hitchcock Presents.
En la temporada 1961-1962 fue Maxfield, actuando junto a Gertrude Berg en la serie de la CBS Mrs.
En los años ochenta sus actuaciones en series televisivas como Our Man Higgins, M*A*S*H, The Love Boat, Kolchak: The Night Stalker y Murder, She Wrote le hicieron ser una figura conocida entre el público.
Wickes fue hospitalizada por sufrir numerosos problemas médicos, entre ellos insuficiencia renal, hemorragia gastrointestinal, hipotensión severa, cardiopatía isquémica, anemia y cáncer de mama en estado desconocido, la suma de los cuales produjo su fallecimiento en Los Ángeles, California, mientras era sometida a cirugía.