Virginia Vallejo (Penélope Cruz) huye de su país, Colombia, dispuesta a colaborar con la DEA.
La acompaña El Agente Arnold Shepard (Peter Sarsgaard), quien le explica las normas que deberá seguir mientras ella narra cómo fue su vida pasada.
El tiempo retrocede a 1981 en la Hacienda Nápoles, donde Pablo Escobar (Javier Bardem) organiza una carrera de motos con sus hombres más cercanos.
Más tarde llegan los invitados a la hacienda, entre ellos Virginia, quien se lleva un gran susto al ver hombres armados, Escobar, guardando su identidad, les pide disculpas y asegura que hablará con el anfitrión del evento.
Pasan los días y Escobar se lleva a Virginia a una isla paradisiaca, Cayo Norman (Bahamas), donde se celebra una cumbre de narcotraficantes donde Vallejo es exhibida como trofeo por Escobar.
En el evento se encuentra el agente Shepard junto con Ignacio Velarde (Joavany Álvarez), representante del gobierno colombiano en Estados Unidos, quien se presenta con un proyecto de extradición de colombianos a Norteamérica debido a que los narcotraficantes no le temen a la justicia en Colombia, ya que los jueces son amenazados o asesinados y, segundo, teniendo en cuenta que el crimen se completa en Estados Unidos con el consumo de drogas.
Un avión comercial repleto de cocaína aterriza en plena autopista en Tampa, Florida, mientras que los distribuidores recogen la mercancía para multiplicarla y distribuirla.
Llegadas las elecciones, Pablo Escobar resulta electo Senador por el departamento de Antioquia, causando un gran júbilo.
Se da a entender que el gatillero al comienzo de la película había sido enviado a Leticia a eliminar cualquier información que lo involucrara en algún crimen, pero en su lugar se gastó el dinero ofrecido por Escobar en mujeres, causando que sea asesinado brutalmente por dos de los principales sicarios de Escobar, alias "La Plaga" (Carlos Manuel Vesga) y alias "El Pelado" (Fredy Yate).
Una vez de vuelta en Colombia, Escobar impone su ley mandando asesinar al director del periódico El Espectador en venganza por haber publicado su pasada vida criminal, y amenazando a varios jueces.
Al salir del canal se encuentra con el agente Shepard y deciden tomar un trago.
En 1989 se da creación al Bloque de búsqueda liderado por El Coronel Hugo Méndez (Luis Fernando Hoyos).
Poco después, Escobar recibe dos duros golpes: Gustavo Gaviria Rivero y Gonzalo Rodríguez Gacha son abatidos en distintos operativos.
Se salva gracias al vidrio blindado del establecimiento, mientras que el propietario (Herbert King), logra evadirse con éxito.
Días después se lleva a cabo un partido de futbol que finaliza con un gol anotado por Escobar.
Hasta 1992 todo marcha bien, pero cierta noche recibe la visita de sus viejos amigos Santoro y Hermosilla.
Escobar, nuevamente libre, se encuentra indignado ante la falta de apoyo, dándose cuenta del gran error que cometió al asesinar a Santoro y Hermosilla.
Surgen Los Pepes, dedicados a acabar con Escobar y su organización como de causar miedo en la población.
Poco después el Bloque de búsqueda ingresa a la casa, pero Escobar y su sicario se percatan e intentan escapar por una ventana, pero al final se descubre que tanto Escobar como su último hombre de confianza han sido abatidos.