Posteriormente pasó a la Pontificia Accademia dei Nobili Ecclesiastici de Roma, donde fue ordenado sacerdote en 1783.
En 1790 regresó a Roma para ocupar una cátedra en la Pontificia Accademia dei Nobili Ecclesiastici y el cargo de prefecto del Seminario Vaticano.
Fue entonces cuando consiguió atraer la atención hacia sí, al haber pronunciado en la Capilla Sixtina una enjundiosa oración fúnebre por la muerte del emperador José II.
Su política exterior, que confió primero a Giulio Maria della Somaglia, cardenal obispo de Ostia-Velletri y decano del Sacro Colegio, y luego a Tommaso Bernetti, cardenal diácono de San Cesareo in Palatio, se movía en las líneas generales que durante el papado anterior había dejado marcadas Ercole Consalvi, cardenal diácono de Santa Maria ad Martyres y secretario de Estado Personalmente, León XII redujo los impuestos, hizo que la justicia fuera más barata, y logró encontrar financiación para ciertas mejoras públicas.
Tomó las medidas más fuertes en relación con agitaciones políticas que se solían dar en las funciones de teatro.
el pueblo no estaba enemistado con León XII, sino que le veía como había visto a los anteriores papas.
A pesar de su impopularidad, el epitafio que figura en su estatua, realizada por Pasquino, afirma: Aquí yace della Genga, por su y nuestra paz.