Pumarejo destacó como empresario local, amasando una considerable fortuna gracias a las actividades ganaderas, y siendo el patriarca de un poderoso clan familiar de la costa caribe colombiana.
Quedando viudo en 1829, se casó con Ciriaca Quirós Daza, sobrina de su primera esposa, con quien tuvo numerosa descendenciaː sus hijos eran Rosa Andrea, Sinforoso, Urbano, Manuel de Jesús, José Domingo II, Josefa Antonia, Isabel María y María Josefa Pumarejo Quirós.
Su segundo y tercer hijos, fueron cada uno, cabezas de las ramas familiares conocidas en la actualidad.
Por un lado Sinforoso "Polocho" Pumarejo, contrajo matrimonio con Josefa Cotés Oñate, con quien tuvo a Rosario Pumarejo, la esposa del empresario Pedro Aquilino López,[5] el padre de Alfonso (de quien desciende Alfonso López Michelsen[6][7]), Miguel y Eduardo López Pumarejo.
[8] Por otro lado, Urbano (quien se afilió al liberalismo, pese a la trayectoria conservadora de José Domingo), casado con Beatriz Vengeoechea, era el padre del abogado Alberto Pumarejo,[9][10] abuelo del político Jaime Pumarejo[11][12] y del empresario Julio Mario Santodomingo (sobrino de Alberto Pumarejo)[4],[13] y padre del también político Alberto Mario Pumarejo (el padre de Jaime).