Era hijo del duque Alberto IV y de la archiduquesa Cunegunda de Austria, hija del emperador Federico III.
Inicialmente Guillermo simpatizó con la Reforma pero cambió de parecer al extenderse por Baviera.
El conflicto con los Habsburgo finalizó en 1534, cuando los dos duques alcanzaron un acuerdo con el Rey de Romanos Fernando I en Linz.
Así, Guillermo IV apoyó al Emperador Carlos V en su guerra contra la Liga de Esmalcalda en 1546.
A su muerte, le sucedió su hijo Alberto V.