[1]​[2]​ La elección al papado de su tío materno Francesco (Sixto IV) en 1471 fue decisiva para su posterior ascenso en la escala social.

[3]​[4]​ Durante todo su pontificado Sixto IV favoreció a su familia con un nepotismo intensivo, concediendo a sus sobrinos numerosos beneficios eclesiásticos y estableciendo alianzas matrimoniales con las principales familias italianas.

[5]​ Costanza tenía solo once años y solo "en tiempo conveniente y en edad legítima" comenzaría su vida marital, pero para evitar una posible futura nulidad matrimonial, Girolamo exigió la consumación del matrimonio,[a]​ a lo que la madre se negó tan obstinadamente que la boda se frustró.

[11]​[12]​ Comenzaron aquí sus años dorados: con residencia en Roma, su presencia fue constante en la vida política y artística de la ciudad; su gran influencia sobre el papa llevó a sus contemporáneos a llamarle "emperador de la Iglesia"[13]​ o "archipapa".

Aficionado a la caza, Riario se hizo construir una tercera residencia en Magliana, donde organizó batidas famosas, sin descuidar algunos viajes a Imola para dirigir los trabajos de ampliación de la arquitectura militar y civil.

En los alborotos que siguieron, los conjurados fueron linchados por la muchedumbre o ejecutados por la justicia florentina.

Fue en este contexto que el rey Ferrante de Nápoles le nombró condestable.

En diciembre pontificios y napolitanos firmaron un tratado de paz, pero Venecia se negó a aceptarlo, deseando todavía ampliar su territorio con el de Ferrara, y la guerra prosiguió, esta vez con todos los participantes, incluido el papa, aliados contra Venecia.

Aprovechando el dinero que le quedaba de sus tiempos como favorito del papa mandó llevar suministros para reducir la carestía e hizo fuertes inversiones en obra pública, especialmente en la terminación de la Rocca di Ravaldino, pero pronto los fondos se terminaron.

Al mismo tiempo tuvo que hacer frente a sus antiguos enemigos: el papa Inocencio VIII, siguiendo la misma política nepotística que su antecesor, se alió con Lorenzo de Médici y entre ambos concertaron la boda de sus respectivos hijos Franceschetto y Maddalena, con pretensiones sobre la Romaña.

[36]​ El lunes 14 de abril a última hora de la tarde, Ludovico Orsi situó a sus hombres en la plaza frente al Palacio de la Señoría,[c]​ mientras Checco Orsi, Ronchi y Pansechi entraron al edificio fingiendo solicitar audiencia y apuñalaron a Riario hasta la muerte.

Caterina, sus seis hijos, su hermana Stella y su madre Lucrecia, fueron retenidos en casa de los Orsi.