Compuso en 1474 Regule ad extrahendum litteras ziferatas sine exemplo , uno de los primeros tratados sobre criptografía.

A la muerte de Filippo (1447), las familias patricias habían establecido en Milán la llamada República Ambrosiana.

Fue proclamado duque por el pueblo y por derecho de su mujer, gobernando hasta su muerte (r. 1450-1466).

En 1465 escribió las Constitutiones et Ordines para una mejor organización de la cancillería, sobre la que entonces tenía un control total.

En la corte, Cicco se ocupó de muchos aspectos organizativos: reorganizó la capilla musical ducal donde también contratará a Josquin des Prés, patrocinará y obtendrá la dedicatoria del primer libro impreso en griego en Italia, el Erotemata de Costantino Lascaris y hará llegar a Antonello da Messina a Milán para trabajar al servicio de los Sforza.

Su tutora fue su madre, la duquesa Bona de Saboya, que nombró a Simonetta ministro y colaborador para proteger el poder del pequeño Gian Galeazzo.

Al año siguiente se convirtió en secretario ducal, con los poderes de un primer ministro, lo que le permitió gobernar plenamente la ciudad de Milán, dejando pocas decisiones, y secundarias, a la duquesa.

Ese gobierno en la sombra de Simonetta era mal visto por los milaneses, en primer lugar porque en varias ocasiones sintieron que debían rendirle lealtad únicamente al duque, pero también por las grandes cantidades de riqueza personal acumuladas gracias a su posición en la cancillería ducal, y por sus orígenes no milaneses.

Simonetta ha sido descrito en la literatura criptológica como un importante criptoanalista en consideración a sus Regule ad extrahendum litteras ziferatas sine exemplo (1474) [Reglas para descifrar documentos cifrados sin tener la clave]1474), presumiblemente para uso de sus colaboradores, aunque no hay evidencias de la utilización real de estas reglas en el campo administrativo.

La traducción del latín al italiano, Regole per la decrittazione di documenti cifrati senza possedere la chiave, se debe a Luigi Sacco.

Su trabajo fue, en realidad, una colección de pistas para resolver cifrados que estaban bastante anticuados en ese momento.

Los empleados de cifrado contemporáneos estaban bien equipados para desafiar los trucos que describió.

Solo un siglo después, el matemático francés François Viète escribió un tratado científico dedicado íntegramente al criptoanálisis.