A pesar de que su obra no fue bien recibida durante su vida,[2]​ ha sido reivindicada póstumamente por autores y estudiosos como Jorge Luis Borges, Julio Cortázar, Noé Jitrik, Horacio González, David Viñas, Juan José Saer, Pedro Luis Barcia, Gregorio Weinberg, Pedro Orgambide, Liliana Weinberg, Nidia Burgos y Adriana Lamoso.

Poco se sabe de estos primeros años, salvo lo que el mismo autor escribió en una carta a Victoria Ocampo, en la que recuerda su infancia vista desde su característica melancolía, y reivindica su condición de autodidacta, algo que defenderá toda su vida: En 1907, con apenas doce años y ante la separación de sus padres, viajó a Buenos Aires, donde vivió con su tía Elisa y estudió en el Colegio Avellaneda.

Por razones económicas tuvo que interrumpir sus estudios y comenzó a trabajar en el Correo Central de Buenos Aires, donde permaneció desde 1914 hasta su retiro en 1946.

[4]​ En 1921 contrajo matrimonio con Agustina Morriconi, una artista plástica italo-argentina, quien lo acompañó el resto de sus días.

[11]​ Pese al reconocimiento que se había ganado como incipiente poeta, en las dos décadas siguientes, Martínez Estrada abandonó la lírica, volcándose a géneros como la narrativa, el teatro y, muy especialmente, la ensayística.

Desde 1946 comenzó a colaborar en la revista Sur, dirigida por Victoria Ocampo, que agrupaba a varias de las mejores plumas de la época (Jorge Luis Borges, Adolfo Bioy Casares, Silvina Ocampo, José Bianco, etc.).

(1956), un texto que es a la vez una violenta crítica y un intento por comprender al peronismo.

Desalentado por el poco eco que tenían sus ideas entre la clase política y la intelectualidad, decidió irse a México, donde permaneció un año como profesor en el Instituto de Ciencias Políticas en la Universidad Nacional Autónoma de México.

[11]​ La obtención del Premio Casa de las Américas con su ensayo Análisis funcional de la cultura motivó que Martínez Estrada viaje a Cuba en 1960, atraído, como muchos otros escritores e intelectuales latinoamericanos, por la reciente revolución.

Escribiendo acerca del naturalista Guillermo Enrique Hudson, Martínez Estrada sostenía una idea particular sobre el retorno a un mundo natural paradisíaco, además de describir, en otros trabajos, la creciente e imparable civilización como ultrasalvajismo, y las políticas liberales del siglo xix como aberraciones que llegan a su cúspide con la Conquista del Desierto, que él nombra como «holocausto».

Y, como José Martí, creía que un escritor debe intervenir e influenciar sobre el mundo.

Martínez Estrada aparece retratado como un personaje en la historieta argentina histórica/biográfica Vida del Che (1968), creada por el guionista HGO junto a los artistas Alberto y Enrique Breccia.