El duque tenía un ejército de 6.000 infantes, pero para mantenerlo obligaba a sus súbditos a soportar pesados impuestos y además tuvo que endeudarse con banqueros y mercantes.
A pesar de los fuertes gastos, su primera campaña le fue adversa: Piacenza fue ocupada por tropas españolas en octubre de 1636, mientras que sus tropas eran derrotadas en territorio parmesano por Francisco I de Este, aliado español.
Entonces el duque se dirigió a Francia, pero no obtuvo la ayuda esperada, así, en 1637, el papa Urbano VIII le convenció para firmar un tratado de paz con España que, una vez disuelta la alianza con Francia, evacuaría Piacenza.
Sin embargo, su flota fue destruida y, el 31 de marzo de 1644, gracias a la mediación del cardenal Mazarino, sucesor de Richelieu, firmó la paz con el papa, que le restituyó Castro y lo readmitió en la Iglesia.
En el verano habían muerto también su hermana María, duquesa de Módena, y su madre, Margarita Aldobrandini.