Su reinado imperial fue interrumpido dos veces por la Casa de Wittelsbach, una dinastía rival.
En 1313, un año después de ser coronado emperador del Sacro Imperio Romano Germánico en Roma, Enrique VII murió durante una campaña militar en Italia.
Enfrentado a la nobleza en Bohemia y el resto del Imperio, fue depuesto por los príncipes electores en 1400 a favor del elector palatino de Roberto de Wittelsbach.
Mucho más capaz que Wenceslao, Segismundo estabilizó el dominio de los Luxemburgo, fue elegido sacro emperador, se enfrentó a los husitas en Bohemia, e incluso contribuyó a poner fin al Cisma de Occidente en 1417.
Sin embargo, con su muerte en 1437, la rama principal de la dinastía se extinguió.