Esta tribu conocida como los indios Chagres se llamaron a los que procedían de aquella región y el nombre se mantuvo tanto para la localidad como para el río.
Este camino rivalizaría al Camino Real, que iba desde Portobelo hasta la Ciudad de Panamá durante el siglo XVI hasta mediados del siglo XVIII, con la decadencia de Portobelo.
Debido a la importancia del asentamiento, por orden del Rey Felipe II de España se erigió en 1595 el Castillo de San Lorenzo Real del Chagres, en una escarpada colina justo en la desembocadura del río y protegería tanto al pueblo como al río; sin embargo, dicho fuerte fue tomado por el corsario inglés Francis Drake en 1596 y destruido por el pirata inglés Sir Henry Morgan en 1671 cuando tomó la ciudad y avanzó hacia la Ciudad de Panamá.
El fuerte fue reconstruido después por los españoles en 1680 pero el poblado y el castillo fueron tomados nuevamente en 1740 por las fuerzas inglesas bajo el Almirante Edward Vernon.
Desde entonces, la localidad cayó en ruinas, sin embargo en la actualidad es un lugar turístico ya que dicho sitio (sobre toda el área del castillo) fue declarado Patrimonio de la Humanidad por la Unesco en 1980.