Consagrada en 1467, contó con varios añadidos (como la torre-campanario) o reformas ocasionales (nuevas capillas o fachadas) principalmente en los siglos XVI y XVIII, por lo que integra el estilo gótico original con añadidos renacentistas, barrocos y neoclásicos.

Jaime I el Conquistador tomó la ciudad de Murcia en 1266 tras sofocar la sublevación mudéjar.

En tiempos del obispo Pedro de Peñaranda (1337-1352) se edificó el nuevo claustro gótico de la catedral, siendo por tanto la parte más antigua del complejo arquitectónico actual, cuyos restos son hoy visitables en el museo catedralicio.

Para construir el claustro tuvo que ser derruida una parte de la antigua mezquita, cuyos cimientos también se conservan en dicho museo.

En 1385 se inició la cimentación, y en 1388 se puso la primera piedra, pero no fue hasta 1394 cuando comenzó el grueso de las obras de construcción del edificio que sustituyó a la antigua mezquita.

[6]​ A comienzos del siglo XVII, ya bajo la influencia del barroco, sería edificada la capilla del Trascoro, dedicada a la Inmaculada Concepción, mientras que en el siglo XVIII, en pleno «siglo de oro murciano», se levantaría la nueva fachada principal o imafronte (1737-1754), se reformaría la puerta de las Cadenas (1783) y entre 1765 y 1793 se concluiría la torre-campanario.

El majestuoso órgano del mismo estilo se encargó a la prestigiosa firma belga Merklin-Schütze, siendo inaugurado en julio de 1857.

Bajo el órgano se instaló una sillería plateresca del siglo XVI proveniente del Monasterio de Santa María de Valdeiglesias, donación que hizo la reina Isabel II a la catedral.

Tras la presencia del arquitecto italiano Francisco Florentino en el proyecto, su hermano Jacobo Florentino acabaría por sustituirle, él fue quien dio comienzo a las obras de este soberbio campanario, trabajando en ellas hasta su muerte, acaecida en 1525.

[7]​ Cada una recibe un nombre propio: Las campanas de la Torre han servido para anunciar las tremendas riadas del río Segura, guerras, celebraciones y festividades.

La catedral de Santa María fue proyectada como un templo de cruz latina con tres naves y girola, en donde se observan los rasgos del gótico mediterráneo por su sencillez estructural, su moderada elevación y limitados ventanales.

Posee influencia castellana en la disposición de la nave central más alta que las laterales, pero también influencia aragonesa al situar el cimborrio a los pies del templo y no en el crucero.

La construcción de esta capilla dio lugar a un gran pleito entre los Adelantados y el concejo al estrangular el trazado de la contigua calle Oliver, pleito que tuvo que ser resuelto por los Reyes Católicos.

Dado su alto valor artístico, en 1928 fue declarada Monumento Nacional, tres años antes que la propia catedral.

En la puerta de la capilla, dos columnas jónicas sostienen un arco sobre cuya clave se encuentra un relieve con las armas del Papa Julio II.

Sus formas cóncavas laterales lo convierten en una obra avanzada del Barroco español.

Las obras se llevaron a cabo en 1545 bajo la dirección de Jerónimo Quijano, maestro mayor, en estilo renacentista.

Posteriormente pasó a manos de la Cofradía del Socorro, que en 1735 mandó construir un retablo barroco con un pronunciado camarín para la virgen de la misma advocación, atribuida a Salzillo.

[11]​ Ubicada bajo la torre-campanario, concretamente en el interior de su primer cuerpo.

La sacristía, trazada por Jacobo Florentino en 1522, fue continuada por su sucesor Jerónimo Quijano desde 1526, recubriendo sus paredes con unos tableros de nogal esculpidos con motivos renacentistas y un extraordinario relieve del Descendimiento en su frente principal.

Esta sillería, ya deteriorada, fue sustituida después de varias tentativas del Cabildo en 1790.

Tras la destrucción del anterior coro, las gestiones del Obispo Mariano Barrio lograron que Isabel II regalara la sillería tardorrenacentista que iba a ser destinada a San Jerónimo el Real de Madrid, procedente del desamortizado monasterio de Santa María de Valdeiglesias.

El propósito del monarca era que su corazón fuera llevado al Monte Calvario, en Tierra Santa, y sus entrañas al monasterio murciano de Santa María la Real del Alcázar.

Es la puerta que da acceso al transepto por el lado sur.

El superior fue reformado en 1783 por parte de José López, reutilizando pilastras y frisos del XVI.

Orientada a occidente, a lo que desde 1759 sería la plaza del Palacio (posteriormente llamada plaza del Cardenal Belluga), se pensó como un retablo de piedra según encargo del propio Cabildo y del Cardenal Belluga, siendo ejecutada por el arquitecto Jaime Bort (basándose en planos de Feringán), que contó con numerosos colaboradores como Manuel Bergaz, José Campos, Juan de Gea, y José López.

La fachada está dividida en dos cuerpos horizontales y tres tramos verticales.

El museo catedralicio guarda innumerables piezas artísticas de carácter religioso que van desde época romana hasta nuestros días.

El espacio expositivo ha sido objeto igualmente de una importante rehabilitación que ha recuperado casi totalmente la antigua estructura del claustro y ha dejado al descubierto además los restos de la antigua mezquita árabe sobre la que se levantó el edificio.

A lo largo del año, se suceden fiestas y solemnidades religiosas en las que la catedral murciana constituye el principal escenario.