[4] Consiguió, junto a su hermano mayor, Francisco, Duque de Guisa, ganar el favor del Rey Enrique II.
Mientras su hermano Francisco tenía una gran generosidad, Carlos era egoísta e insolente desde su poder.
Sin embargo, tendrá que ceder el puesto tras la muerte del joven rey al año siguiente.
Siguió sin embargo desempeñando un importante papel tras el coloquio de Poissy en el que se enfrentó a Théodore de Bèze, jefe del partido protestante.
Abrazó públicamente al almirante de Coligny, pero la Segunda y Tercera Guerras de Religión, le permitieron romper esa reconciliación y seguir persiguiendo al almirante.
Se afana en regresar a París, pensando en la posibilidad de recuperar su lugar en el consejo del rey.