En 1585 estalló la guerra entre Inglaterra y España –conocida como Guerra anglo-española de 1585-1604– que no se libró solo en Europa, sino que se extendió a los territorios españoles e ingleses en América.

Al no conseguir ocupar Lisboa, Drake se embarcó en una larga y desastrosa campaña contra la América española, en la que sufriría varias derrotas consecutivas.

[1]​ Incapaz de tomar la isla, Drake incendió San Juan, y en 1596 realizó otro ataque infructuoso sobre San Juan, en el que los artilleros españoles del castillo de El Morro alcanzaron el puente de su barco.

En cuanto a Drake, a mediados de enero de 1596, a los 56 años, enfermó de disentería, que con mucha probabilidad adquirió en esta campaña militar, pues cuando se produjo el segundo ataque inglés a Puerto Rico (igualmente infructuoso) se produjo un brote de disentería que mató a 400 soldados ingleses, haciendo que Cumberland abandonara sus planes de hacer de San Juan una base inglesa permanente en las Antillas.

El 28 de enero del mismo año, murió.