Fue construida en el lugar que ocupaba un palacio fechado en el siglo III, en el cual vivieron los últimos emperadores.Durante el Renacimiento y el Barroco, se realizaron otras modificaciones, que desfiguraron completamente el aspecto original de la iglesia.Junto al convento y adosado a los muros del anfiteatro Castrense, el papa Sixto IV reconstruyó en 1476 el Oratorio de Santa Maria del Buon Aiuto, que originariamente estaba a medio camino entre las iglesias de la Santa Cruz y San Juan.Durante un tiempo, en la capilla se conservaron tres paneles que constituían un retablo, ejecutado en 1601 por el pintor Peter Paul Rubens, recién llegado a Roma de Mantua, y encargado por el archiduque Alberto de Austria.En el ábside se encuentran unos frescos con las leyendas de la Vera Cruz, atribuidos recientemente a Melozzo da Forlì, Antoniazzo Romano y Marco Palmesano.También cabe destacar el monumento funerario al cardenal español Francisco de Quiñones, realizado por Jacopo Sansovino en 1536, en elegante y sobrio estilo renacentista.Sin embargo, se cree que el icono en realidad fue donado a la Basílica alrededor de 1385 por Raimondo Del Balzo Orsini.Está rodeado por un marco de madera, muy grande, que deja poco espacio para el icono.
Interior de la Basílica de la Santa Cruz de Jerusalén.