El área tegmental ventral ( ATV ) ( tegmentum en latín significa cubierta ), también conocida como área tegmental ventral de Tsai , [1] o simplemente tegmento ventral , es un grupo de neuronas ubicadas cerca de la línea media en el piso del mesencéfalo . La ATV es el origen de los cuerpos celulares dopaminérgicos del sistema dopaminérgico mesocorticolímbico y otras vías de dopamina ; está ampliamente implicada en los circuitos de recompensa natural y de drogas del cerebro . La ATV desempeña un papel importante en varios procesos, incluida la cognición de recompensa ( prominencia motivacional , aprendizaje asociativo y emociones con valencia positiva ) y el orgasmo , [2] entre otros, así como varios trastornos psiquiátricos . Las neuronas en la ATV se proyectan a numerosas áreas del cerebro, que van desde la corteza prefrontal hasta el tronco encefálico caudal y varias regiones intermedias.
Los neurobiólogos han tenido a menudo grandes dificultades para distinguir el ATV en los cerebros de los seres humanos y otros primates de la sustancia negra (SN) y los núcleos circundantes. Originalmente, el área tegmental ventral se designaba como "núcleo", pero con el tiempo "área" se convirtió en el término más apropiado debido a las características citoarquitectónicas heterogéneas de la región y la falta de límites claros que la separen de las regiones adyacentes. [3] Debido a las aferencias selectivas relacionadas con el sistema límbico hacia el ATV, las células del ATV reciben la designación A10 para diferenciarlas de las células circundantes. [4]
El área tegmental ventral se encuentra en el mesencéfalo entre varias otras áreas importantes, algunas de las cuales se describen aquí. Los cuerpos mamilares y el hipotálamo posterior , ambos incluidos en el diencéfalo , se extienden rostralmente desde el ATV. El núcleo rojo está situado lateralmente y las fibras oculomotoras están situadas ventromedialmente al ATV. [5] La protuberancia y el rombencéfalo se encuentran caudalmente al ATV. Finalmente, la sustancia negra se encuentra lateralmente al ATV. [6]
En 1987, Oades identificó cuatro núcleos primarios en el grupo de células A10 del ATV : el núcleo paranigralis (Npn), el núcleo parabraquial pigmentoso (Npbp), el núcleo interfascicularis (Nif) y el núcleo linearis (Nln) caudalis y rostralis. En la actualidad, los científicos dividen el ATV en cuatro zonas similares que se denominan núcleo paranigral (PN), área pigmentada parabraquial (PBP), área parafasciculus retroflexus (PFR) y núcleo tegmental rostromedial (RMTg), que se adhieren aproximadamente a las divisiones anteriores. Algunas definiciones del ATV también incluyen los núcleos de la línea media (es decir, el núcleo interfascicular, el núcleo lineal rostral y el núcleo lineal central).
La PN y la PBP son ricas en células dopaminérgicas, mientras que las otras dos regiones tienen bajas densidades de estas neuronas. La PFR y la RMTg contienen una baja densidad de cuerpos celulares positivos para la tirosina hidroxilasa (TH), que son pequeños y se tiñen ligeramente; la RMTg está compuesta principalmente por células GABAérgicas. Por otro lado, la PN y la PBP consisten principalmente en cuerpos celulares positivos para la TH de tamaño mediano a grande que se tiñen moderadamente.
Casi todas las áreas que reciben proyecciones del área tegmental ventral se proyectan hacia ella. Por lo tanto, el área tegmental ventral está conectada recíprocamente con una amplia gama de estructuras en todo el cerebro, lo que sugiere que tiene un papel en el control de la función en el neocórtex filogenéticamente más nuevo y altamente desarrollado , así como en el de las áreas límbicas filogenéticamente más antiguas. [ cita requerida ]
El ATV es una región heterogénea que consiste en una variedad de neuronas que se caracterizan por diferentes propiedades neuroquímicas y neurofisiológicas. Por lo tanto, las entradas glutamatérgicas y GABAérgicas no son exclusivamente inhibidoras ni exclusivamente excitatorias. [7] El ATV recibe aferentes glutamatérgicos de la corteza prefrontal , núcleo tegmental pedunculopontino (PPTg), núcleo tegmental laterodorsal , núcleo subtalámico , núcleo del lecho de la estría terminal , colículo superior , sustancia gris periacueductal , habénula lateral , núcleo del rafe dorsal y áreas hipotalámicas y preópticas laterales . [8] [7] Estos aferentes glutamatérgicos juegan un papel clave en la regulación de la activación de las células del ATV. Cuando se activan las neuronas glutamatérgicas, las tasas de activación de las neuronas dopaminérgicas aumentan en el ATV e inducen una activación en ráfaga. Los estudios han demostrado que estas acciones glutamatérgicas en el ATV son fundamentales para los efectos de las drogas de abuso. Por el contrario, la cola del área tegmental ventral (tVTA, también conocida como RMTg) se proyecta hacia el VTA con aferencias GABAérgicas, funcionando como un "freno maestro" para las vías de dopamina del VTA. [9] [10]
Las entradas GABAérgicas al ATV también incluyen el núcleo accumbens , pálido ventral , núcleo del rafe dorsal , hipotálamo lateral , sustancia gris periacueductal , núcleo del lecho de la estría terminal y núcleo tegmental rostromedial (RMTg). [7] La habénula lateral también puede ejercer un efecto inhibidor sobre las neuronas dopaminérgicas en el ATV al excitar las neuronas GABAérgicas RMTg, lo que se cree que desempeña un papel importante en los errores de predicción de recompensa. [11] Las aferencias subpalidales en el ATV son principalmente GABAérgicas y, por lo tanto, inhibidoras. [7] [12] Existe una vía sustancial desde el área subpalidal hasta el ATV. [12] Cuando esta vía se desinhibe, un aumento en la liberación de dopamina en la vía mesolímbica amplifica la actividad locomotora . [ cita médica necesaria ]
También existen entradas colinérgicas al ATV, aunque menos estudiadas que las entradas glutamatérgicas y GABAérgicas. Los estudios optogenéticos en ratones que analizaron las entradas colinérgicas del núcleo tegmental pedunculopontino (PPTg) y del núcleo tegmental laterodorsal demuestran que estos circuitos refuerzan las propiedades de descarga de las neuronas del ATV, lo que sugiere una influencia moduladora en los circuitos de recompensa. [13]
Las dos proyecciones de fibras eferentes primarias del ATV son las vías mesocortical y mesolímbica , que corresponden a la corteza prefrontal y al núcleo accumbens respectivamente. [14] [15] Además, los experimentos en roedores han identificado una vía mesohabenular que consiste en neuronas del ATV que no liberan dopamina , sino glutamato y GABA . [16] [17] Otras proyecciones del ATV, que utilizan la dopamina como su neurotransmisor primario , se enumeran a continuación. [14]
Debido a que se desarrollan a partir de tejido embrionario común y se superponen parcialmente en sus campos de proyección, los grupos de células dopaminérgicas carecen de límites anatómicos claros. Durante el desarrollo del cerebro de los mamíferos, tanto las neuronas de la sustancia negra (SN) como las del VTA se proyectan inicialmente al estriado dorsolateral y ventromedial . Sin embargo, al nacer, las neuronas dopaminérgicas de la SN se proyectan exclusivamente al estriado dorsolateral, y las neuronas dopaminérgicas del VTA se proyectan únicamente al estriado ventromedial. Esta poda de conexiones se produce mediante la eliminación de las colaterales innecesarias. [ cita requerida ]
Como se indicó anteriormente, el ATV, en particular las neuronas dopaminérgicas del ATV, cumplen varias funciones en el sistema de recompensa , la motivación , la cognición y la adicción a las drogas , y pueden ser el foco de varios trastornos psiquiátricos . También se ha demostrado que el ATV procesa varios tipos de salida emocional de la amígdala , donde también puede desempeñar un papel en la evitación y el condicionamiento del miedo. [19] [20] Los registros electrofisiológicos han demostrado que las neuronas del ATV responden a estímulos nuevos, recompensas inesperadas y señales sensoriales predictivas de recompensa. El patrón de activación de estas células es consistente con la codificación de un error de expectativa de recompensa.
En 2006, los estudios de resonancia magnética realizados por Helen Fisher y su equipo de investigación encontraron y documentaron varios estados emocionales relacionados con el amor intenso que se correlacionaban con la actividad en el VTA, lo que puede ayudar a explicar las conductas obsesivas de las parejas rechazadas, ya que esto es compartido por el sistema de recompensa. La conducta de compartir nido está asociada con una mayor expresión de V1aR en el VTA de los pinzones cebra recién emparejados. [21] Sin embargo, la expresión de V1aR no estaba relacionada con las tasas de canto dirigidas por las hembras, lo que puede indicar un papel selectivo de la vasotocina en el VTA en el mantenimiento de la pareja frente al comportamiento de cortejo. [21]
Se ha demostrado que el ATV tiene una gran red de neuronas GABAérgicas interconectadas a través de uniones comunicantes . Esta red permite la conducción eléctrica, que es considerablemente más rápida que la conducción química de señales entre sinapsis, aunque menos flexible espacialmente [22] . [23]
El ATV, al igual que la sustancia negra , está poblado de neuronas dopaminérgicas pigmentadas con melanina . [24] Estudios recientes han sugerido que las neuronas dopaminérgicas comprenden el 50-60% de todas las neuronas en el ATV, [25] lo que es contrario a la evidencia previa que señaló que el 77% de las neuronas dentro del ATV eran dopaminérgicas. [26] Además, hay una población considerable de neuronas GABAérgicas en el núcleo tegmental rostromedial (RMTg), una estructura cerebral funcionalmente distinta. [9] [10] Estas neuronas GABAérgicas regulan la activación de sus contrapartes dopaminérgicas que envían proyecciones a través del cerebro a, pero no se limitan a, las siguientes regiones: la corteza prefrontal , el núcleo accumbens y el locus coeruleus . El ATV también contiene un pequeño porcentaje de neuronas glutamatérgicas excitatorias .
El “bucle límbico” es muy similar al bucle motor de la vía directa de los ganglios basales . En ambos sistemas, hay importantes entradas excitatorias de la corteza al núcleo estriado (núcleo accumbens), el mesencéfalo proyecta neuronas dopaminérgicas neuromoduladoras al núcleo estriado, el núcleo estriado establece conexiones internucleares con el pálido y el pálido tiene salidas al tálamo, que se proyecta a la corteza, completando así el bucle. El bucle límbico se distingue del bucle motor por la fuente y la naturaleza de la entrada cortical, la división del núcleo estriado y el pálido que procesan la entrada, la fuente de las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo y el objetivo talámico de la salida del pálido. El bucle límbico controla el funcionamiento cognitivo y afectivo y el bucle motor controla el movimiento.
La vinculación del contexto con la recompensa es importante para la búsqueda de recompensas. En 2011, un grupo de investigadores documentó una conexión CA3 -VTA que utiliza el tabique lateral como intermediario. Utilizaron un virus pseudorrábico (PRV) como trazador transsináptico y lo inyectaron en el VTA. Descubrieron que la inyección unilateral en el VTA dio lugar a un marcado bilateral con PRV en CA3 a partir de las 48 horas posteriores a la inyección. Las lesiones del tabique lateral caudodorsal (cd-LS) antes de la inyección con PRV en el VTA dieron lugar a una cantidad significativamente menor de neuronas marcadas con PRV en CA3. La estimulación con ondas theta del CA3 dio lugar a un aumento de las tasas de activación de las células dopaminérgicas en el VTA y una disminución de las tasas de activación de las neuronas GABA en el VTA. La identidad de las neuronas del VTA se confirmó mediante el marcado con neurobiotina de la neurona que registró el registro y, a continuación, mediante tinción histológica para la tirosina hidroxilasa (TH). La inactivación temporal de CA3 a través de agonistas de GABA impidió el restablecimiento inducido por el contexto de la presión de la palanca para la administración intravenosa de cocaína . [27]
Los autores proponen un circuito funcional en el que la activación de las células glutamatérgicas en CA3 provoca la activación de las células GABAérgicas en cd-LS, lo que inhibe las interneuronas GABA en el ATV, liberando a las células de dopamina de la inhibición tónica y provocando un aumento en la tasa de activación de las células de dopamina. [27]
El circuito de recompensa de dopamina en el cerebro humano involucra dos sistemas de proyección desde el mesencéfalo ventral hasta el complejo del núcleo accumbens- tubérculo olfatorio . Primero, el VTA posteromedial y las células del rafe lineal central se proyectan selectivamente al estriado ventromedial , que incluye el tubérculo olfatorio medial y la capa medial del NAC . Segundo, el VTA lateral se proyecta principalmente al estriado ventrolateral, que incluye el núcleo del NAC , la capa medial del NAC y el tubérculo olfatorio lateral. Estas vías se denominan sistemas dopaminérgicos estriatales mesoventromedial y mesoventrolateral, respectivamente. El sistema de proyección medial es importante en la regulación de la excitación caracterizada por el afecto y el impulso y desempeña un papel diferente en el comportamiento dirigido a objetivos que el sistema de proyección lateral. A diferencia de la parte lateral, la medial no se activa por estímulos gratificantes sino por estímulos nocivos. [28] [29] Por lo tanto, la capa NAC y el VTA posterior son las áreas principales involucradas en el sistema de recompensa. [ cita requerida ]
Las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra y del área tegmental ventral del mesencéfalo se proyectan al núcleo caudado/putamen dorsolateral y al núcleo accumbens, ubicado ventromedialmente, respectivamente, estableciendo las vías mesoestriatal y mesolímbica. La proximidad de estas dos vías hace que se agrupen bajo proyecciones dopaminérgicas. Varios trastornos resultan de la interrupción de estas dos vías: esquizofrenia , enfermedad de Parkinson y trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH). La investigación actual está examinando la diferencia sutil entre las neuronas que están involucradas en estas afecciones y tratando de encontrar una manera de tratar selectivamente una proyección de dopamina específica.
El núcleo accumbens y el área tegmental ventral son los sitios primarios donde actúan las drogas adictivas . Las siguientes se consideran comúnmente adictivas: cocaína , alcohol , opioides , nicotina , cannabinoides y anfetamina y sus análogos. Estas drogas alteran la influencia neuromoduladora de la dopamina en el procesamiento de señales de refuerzo al prolongar la acción de la dopamina en el núcleo accumbens o al estimular la activación de neuronas allí y también en el ATV. Las drogas de abuso más comunes estimulan la liberación de dopamina, lo que crea tanto sus efectos gratificantes como psicomotores. Las conductas compulsivas de consumo de drogas son el resultado de los cambios funcionales duraderos o permanentes [30] [31] en el sistema de dopamina mesolímbico que surgen de la estimulación repetitiva de la dopamina. Las adaptaciones moleculares y celulares son responsables de una actividad sensibilizada de la dopamina en el ATV y a lo largo de la proyección de dopamina mesolímbica en respuesta al abuso de drogas. En el tracto venoso central de los adictos, aumenta la actividad de la enzima tirosina hidroxilasa , que sintetiza dopamina , y la capacidad de estas neuronas para responder a estímulos excitatorios. Este último efecto es secundario al aumento de la actividad del factor de transcripción CREB y a la regulación positiva de GluR1, una subunidad importante de los receptores AMPA para el glutamato. Estas alteraciones del procesamiento neuronal podrían explicar la disminución de la influencia de las señales emocionales adaptativas en el funcionamiento de las facultades de toma de decisiones a medida que las conductas de búsqueda y consumo de drogas se vuelven habituales y compulsivas.
Los experimentos realizados en ratas han demostrado que aprenden a presionar una palanca para la administración de fármacos estimulantes en la arteria venosa transversal posterior con mayor facilidad que en la arteria venosa transversal anterior. Otros estudios han demostrado que las microinyecciones de fármacos dopaminérgicos en la capa del núcleo accumbens aumentan la actividad locomotora y las conductas exploratorias , las respuestas de aproximación condicionadas y las conductas sexuales anticipatorias.
El fenómeno de abstinencia se produce porque el déficit en el funcionamiento de la recompensa inicia un ciclo de angustia en el que las drogas se vuelven necesarias para restablecer el estado homeostático normal. Investigaciones recientes han demostrado que incluso después de que se hayan superado las etapas finales de la abstinencia, la conducta de búsqueda de drogas puede restablecerse si se expone a la droga o a estímulos relacionados con la droga. [32] [33] [34]
Todos los estudios realizados desde 1964 han puesto de relieve la impresionante similitud general entre el ATV de todos los mamíferos, desde los roedores hasta los humanos. Estos estudios han centrado sus esfuerzos en ratas, conejos, perros, gatos, zarigüeyas, primates no humanos y humanos. Se han observado ligeras diferencias, como cambios en la extensión dorsal de las células A10. Para ser más específicos, el pico dorsal de las células A10 es más extenso en los primates en comparación con otros mamíferos. Además, el número de células dopaminérgicas en el ATV aumenta con la progresión filogenética; por ejemplo, el ATV del ratón contiene aproximadamente 25.000 neuronas, mientras que el ATV de un hombre de 33 años contiene alrededor de 450.000 cuerpos celulares. [35]
A la luz del papel crucial del tVTA en el control opiáceo de la actividad de la dopamina ...
En el contexto de la adicción, el tVTA es un objetivo para la plasticidad inducida por psicoestimulantes [1,6,23] y también es esencial para la acción de la morfina sobre las neuronas de dopamina [19]. Este último hallazgo sugiere que el modelo clásico de desinhibición puede necesitar ser revisado a la luz del control GABAérgico que el tVTA ejerce sobre los sistemas de dopamina. ...
El tVTA es rico en neuronas GABA inhibidoras que expresan receptores opioides μ y envían proyecciones extensas hacia las células dopaminérgicas del mesencéfalo. Se propone como un freno importante para los sistemas de dopamina. ...
El tVTA se describió inicialmente en ratas como un grupo bilateral de neuronas GABA dentro del VTA posterior, dorsolateral al núcleo interpeduncular, y que expresaban FosB/ΔFosB después de la administración de psicoestimulantes [1]. Sin embargo, la tinción de Fos mostró que este grupo de células se extiende caudalmente más allá de los límites definidos del VTA [1], desplazándose dorsalmente para incrustarse dentro del pedúnculo cerebeloso superior [2]. Casi al mismo tiempo que se describió el tVTA, se propuso que una región caudal al VTA de la rata y lateral al rafe medio influyera en las respuestas aversivas pasivas [24]. Esta región pertenece a la formación reticular y luego se designó como RMTg [3]. El RMTg se extiende rostralmente y se desplaza ventralmente para incrustarse en el VTA posterior. También se ha observado una región similar en primates [18] y en ratones [25]. Actualmente existe consenso en que el tVTA y el RMTg son dos caras de la misma estructura.
El tVTA/RMTg envía proyecciones densas de GABA a las neuronas del VTA y de la sustancia negra. ...
De hecho, las células tVTA/RMTg expresan altos niveles de receptores opioides mu (Jhou et al., 2009a, 2012; Jalabert et al., 2011), y los enfoques electrofisiológicos in vivo, ex vivo y optogenéticos demostraron que la morfina excita las neuronas dopaminérgicas al dirigirse a los receptores localizados en los cuerpos celulares tVTA/RMTg, así como a sus terminales dentro del ATV (Jalabert et al., 2011; Lecca et al., 2011; Matsui y Williams, 2011; Lecca et al., 2012). ... Las investigaciones recientes sobre el tVTA/RMTg comenzaron a partir de observaciones relacionadas con la inducción psicoestimulante de FosB/ΔFosB (Perrotti et al., 2005) y con el control de las respuestas aversivas (Jhou, 2005). El tVTA/RMTg de rata mostró un aumento delimitado neuroanatómicamente en la expresión de proteínas relacionadas con Fos después de la exposición a psicoestimulantes (Scammel et al., 2000; Perrotti et al., 2005; Geisler et al., 2008; Jhou et al., 2009a; Kaufling et al., 2009, 2010a, 2010b; Rottlant et al., 2010; Zahm et al., 2010; Cornish et al., 2012). Esta inducción se observó tanto con la exposición aguda como crónica a psicoestimulantes, y tanto con la autoadministración como con la administración no contingente. Existe una fuerte selectividad de esta respuesta molecular, ya que la inducción relacionada con Fos nunca se observó con fármacos no psicoestimulantes (Perrotti et al., 2005; Kaufling et al., 2010b).
Las neuronas del SNc inervan densamente el estriado dorsal donde desempeñan un papel crítico en el aprendizaje y la ejecución de programas motores. Las neuronas del VTA inervan el estriado ventral (núcleo accumbens), el bulbo olfatorio, la amígdala, el hipocampo, la corteza prefrontal orbital y medial y la corteza cingulada. Las neuronas DA del VTA desempeñan un papel crítico en la motivación, el comportamiento relacionado con la recompensa, la atención y múltiples formas de memoria. ... Así, actuando en diversos campos terminales, la dopamina confiere prominencia motivacional ("querer") a la recompensa en sí o señales asociadas (región de la capa del núcleo accumbens), actualiza el valor asignado a diferentes objetivos a la luz de esta nueva experiencia (corteza prefrontal orbital), ayuda a consolidar múltiples formas de memoria (amígdala e hipocampo) y codifica nuevos programas motores que facilitarán la obtención de esta recompensa en el futuro (región central del núcleo accumbens y estriado dorsal). ... La DA tiene múltiples acciones en la corteza prefrontal. Promueve el "control cognitivo" de la conducta: la selección y el control exitoso de la conducta para facilitar el logro de las metas elegidas. Los aspectos del control cognitivo en los que la DA desempeña un papel incluyen la memoria de trabajo, la capacidad de mantener la información "en línea" para guiar las acciones, la supresión de conductas prepotentes que compiten con las acciones dirigidas a un objetivo y el control de la atención y, por lo tanto, la capacidad de superar las distracciones. ... Las proyecciones noradrenérgicas del LC interactúan así con las proyecciones dopaminérgicas del VTA para regular el control cognitivo. ...
{{cite journal}}: CS1 maint: DOI inactivo a partir de noviembre de 2024 ( enlace )