La vía mesolímbica , a veces denominada vía de recompensa , es una vía dopaminérgica del cerebro . [1] La vía conecta el área tegmental ventral en el mesencéfalo con el cuerpo estriado ventral de los ganglios basales en el prosencéfalo . El cuerpo estriado ventral incluye el núcleo accumbens y el tubérculo olfatorio . [2]
La liberación de dopamina desde la vía mesolímbica hacia el núcleo accumbens regula la prominencia de los incentivos (por ejemplo, la motivación y el deseo de estímulos gratificantes ) y facilita el refuerzo y el aprendizaje de la función motora relacionada con la recompensa; [3] [4] [5] también puede desempeñar un papel en la percepción subjetiva del placer . [3] [5] La desregulación de la vía mesolímbica y sus neuronas de salida en el núcleo accumbens desempeña un papel importante en el desarrollo y mantenimiento de una adicción . [1] [6] [7] [8]
La vía mesolímbica es una colección de neuronas dopaminérgicas (es decir, liberadoras de dopamina ) que se proyectan desde el área tegmental ventral (ATV) hasta el estriado ventral , que incluye el núcleo accumbens (NAcc) y el tubérculo olfatorio . [9] Es una de las vías componentes del haz prosencéfalo medial , que es un conjunto de vías neuronales que median la recompensa de estimulación cerebral . [10]
El ATV se encuentra en el mesencéfalo y consta de neuronas dopaminérgicas, GABAérgicas y glutamatérgicas . [11] Las neuronas dopaminérgicas de esta región reciben estímulos tanto de neuronas colinérgicas en el núcleo pedunculopontino y el núcleo tegmental laterodorsal como de neuronas glutamatérgicas en otras regiones como la corteza prefrontal . El núcleo accumbens y el tubérculo olfatorio se encuentran en el estriado ventral y están compuestos principalmente por neuronas espinosas medianas . [9] [12] [13] El núcleo accumbens se subdivide en subregiones límbicas y motoras conocidas como la capa NAcc y el núcleo NAcc . [11] Las neuronas espinosas medianas del núcleo accumbens reciben información de las neuronas dopaminérgicas del ATV y de las neuronas glutamatérgicas del hipocampo , la amígdala y la corteza prefrontal medial . Cuando son activadas por estas entradas, las proyecciones de las neuronas espinosas medianas liberan GABA en el pálido ventral . [11]
La vía mesolímbica regula la prominencia de los incentivos , la motivación, el aprendizaje de refuerzo y el miedo, entre otros procesos cognitivos. [14] [15] [16]
La vía mesolímbica está implicada en la cognición motivacional . El agotamiento de dopamina en esta vía, o las lesiones en su sitio de origen, disminuyen el grado al que un animal está dispuesto a llegar para obtener una recompensa (por ejemplo, el número de presiones de palanca para la administración intravenosa de nicotina en ratas o el tiempo dedicado a buscar comida). Los fármacos dopaminérgicos también pueden aumentar el grado al que un animal está dispuesto a llegar para obtener una recompensa. Además, la tasa de activación de las neuronas en la vía mesolímbica aumenta durante la anticipación de la recompensa, lo que puede explicar el ansia. [17] En un momento se pensó que la liberación de dopamina mesolímbica era el principal mediador del placer, pero ahora se cree que solo tiene un papel menor o secundario en la percepción del placer. [18] [19]
La vía mesolímbica y un conjunto específico de neuronas de salida de la vía (por ejemplo, neuronas espinosas medianas de tipo D1 dentro del núcleo accumbens) desempeñan un papel central en la neurobiología de la adicción . [20] [21] [22] La adicción a las drogas es una enfermedad causada por el uso habitual de sustancias que induce cambios químicos en los circuitos del cerebro. [23] Una droga adictiva se define como una sustancia que afecta al sistema mesolímbico directa o indirectamente al aumentar los niveles extracelulares de dopamina. [24]
Se ha demostrado que las sustancias adictivas comunes, como la cocaína , el alcohol y la nicotina , aumentan los niveles extracelulares de dopamina dentro de la vía mesolímbica, preferentemente dentro del núcleo accumbens. Los mecanismos por los cuales estas drogas lo hacen varían dependiendo del prototipo de droga. Por ejemplo, la cocaína impide la recaptación de dopamina sináptica al bloquear el transportador de dopamina presináptico . Otro estimulante, la anfetamina , invierte el transportador de dopamina e induce la liberación de dopamina de las vesículas sinápticas. Las drogas no estimulantes generalmente se unen a los canales regulados por ligando o a los receptores acoplados a la proteína G. Dichas drogas incluyen el alcohol, la nicotina y el tetrahidrocannabinol (THC). [25]
Estas activaciones dopaminérgicas de la vía mesolímbica se acompañan de la percepción de una recompensa. Esta asociación estímulo-recompensa muestra una resistencia a la extinción y crea una mayor motivación para repetir la misma conducta que la provocó. [26] Además, la ingesta de drogas modifica la plasticidad sináptica en el área tegmental ventral y el núcleo accumbens. La exposición repetida a la droga puede provocar cambios duraderos en el cerebro que dan lugar a una conducta adictiva. [27] [28]
La vía mesolímbica está implicada en la esquizofrenia , la depresión , [29] [30] [31] y la enfermedad de Parkinson . [32] [33] También se teoriza que está implicada en el uso excesivo de medios digitales , aunque podría ser simplemente una consecuencia de un estilo de vida sedentario . [34] Cada uno implica cambios estructurales distintos dentro de la vía mesolímbica. [29]
Estudios recientes sobre la autoadministración intracraneal de neuroquímicos (fármacos) encontraron que las ratas aprenden a autoadministrarse varios fármacos en las estructuras de dopamina mesolímbicas: el área tegmental ventral posterior, el núcleo accumbens de la capa medial y el tubérculo olfatorio medial. ... En la década de 1970 se reconoció que el tubérculo olfatorio contiene un componente estriatal, que está lleno de neuronas espinosas medianas GABAérgicas que reciben entradas glutamatérgicas de regiones corticales y entradas dopaminérgicas del ATV y se proyectan al pálido ventral al igual que el núcleo accumbens.
desempeñan un papel fundamental en la motivación, la conducta relacionada con la recompensa (Capítulo 15), la atención y múltiples formas de memoria. Esta organización del sistema DA, amplia proyección desde un número limitado de cuerpos celulares, permite respuestas coordinadas a nuevas y potentes recompensas. Así, actuando en diversos campos terminales, la dopamina confiere prominencia motivacional ("deseo") a la recompensa misma o a las señales asociadas (región de la corteza del núcleo accumbens), actualiza el valor asignado a diferentes metas a la luz de esta nueva experiencia (corteza prefrontal orbital), ayuda a consolidar múltiples formas de memoria (amígdala e hipocampo) y codifica nuevos programas motores que facilitarán la obtención de esta recompensa en el futuro (región central del núcleo accumbens y estriado dorsal). En este ejemplo, la dopamina modula el procesamiento de la información sensoriomotora en diversos circuitos neuronales para maximizar la capacidad del organismo de obtener futuras recompensas. ...
El circuito de recompensa cerebral que es el objetivo de las drogas adictivas normalmente media el placer y el fortalecimiento de las conductas asociadas con reforzadores naturales, como la comida, el agua y el contacto sexual. Las neuronas dopaminérgicas en el ATV se activan con la comida y el agua, y la liberación de dopamina en el NAc es estimulada por la presencia de reforzadores naturales, como la comida, el agua o una pareja sexual. ...
El NAc y el ATV son componentes centrales del circuito subyacente a la recompensa y la memoria de la recompensa. Como se mencionó anteriormente, la actividad de las neuronas dopaminérgicas en el ATV parece estar vinculada a la predicción de la recompensa. El NAc está involucrado en el aprendizaje asociado con el refuerzo y la modulación de las respuestas motoras a los estímulos que satisfacen las necesidades homeostáticas internas. La cubierta del NAc parece ser particularmente importante para las acciones iniciales de la droga dentro del circuito de recompensa; las drogas adictivas parecen tener un mayor efecto en la liberación de dopamina en la cubierta que en el núcleo del NAc.
La dopamina actúa en el núcleo accumbens para otorgar significado motivacional a los estímulos asociados con la recompensa.
Para resumir: la comprensión emergente de que muchos placeres diversos comparten sustratos cerebrales superpuestos; mejores mapas de neuroimagen para codificar el placer humano en la corteza orbitofrontal; identificación de puntos calientes y mecanismos cerebrales separables para generar "gusto" y "deseo" por la misma recompensa; identificación de patrones de teclado más grandes de generadores de deseo y temor dentro del NAc, con múltiples modos de función; y la comprensión de que la dopamina y la mayoría de los candidatos a "electrodos de placer" para generadores hedónicos cerebrales probablemente no causaron mucho placer después de todo.
ΔFosB se ha vinculado directamente a varias conductas relacionadas con la adicción... Es importante destacar que la sobreexpresión genética o viral de ΔJunD, un mutante negativo dominante de JunD que antagoniza la actividad transcripcional mediada por ΔFosB y otras AP-1, en el NAc o el OFC bloquea estos efectos clave de la exposición a drogas14,22–24. Esto indica que ΔFosB es necesario y suficiente para muchos de los cambios provocados en el cerebro por la exposición crónica a drogas. El ΔFosB también se induce en las neuronas motoras del tipo D1 del NAc por el consumo crónico de varias recompensas naturales, entre ellas la sacarosa, los alimentos ricos en grasas, el sexo y el correr en la rueda, donde promueve dicho consumo14,26–30. Esto implica que el ΔFosB participa en la regulación de las recompensas naturales en condiciones normales y quizás durante estados patológicos similares a la adicción.
Se ha descubierto que el gen deltaFosB en el NAc es fundamental para reforzar los efectos de la recompensa sexual. Pitchers y colegas (2010) informaron que se demostró que la experiencia sexual causa acumulación de DeltaFosB en varias regiones cerebrales límbicas, incluyendo el NAc, la corteza prefrontal medial, el VTA, el caudado y el putamen, pero no el núcleo preóptico medial. A continuación, se midió la inducción de c-Fos, un objetivo descendente (reprimido) de DeltaFosB, en animales sexualmente experimentados y no sexualmente experimentados. El número de células c-Fos-IR inducidas por el apareamiento disminuyó significativamente en animales sexualmente experimentados en comparación con los controles sexualmente experimentados. Finalmente, los niveles de DeltaFosB y su actividad en el NAc se manipularon utilizando transferencia de genes mediada por virus para estudiar su papel potencial en la mediación de la experiencia sexual y la facilitación inducida por la experiencia del desempeño sexual. Los animales con sobreexpresión de DeltaFosB mostraron una facilitación mejorada del desempeño sexual con la experiencia sexual en relación con los controles. Por el contrario, la expresión de DeltaJunD, un socio de unión dominante negativo de DeltaFosB, atenuó la facilitación del desempeño sexual inducida por la experiencia sexual y retrasó el mantenimiento a largo plazo de la facilitación en comparación con el grupo que sobreexpresó DeltaFosB. En conjunto, estos hallazgos respaldan un papel crítico para la expresión de DeltaFosB en el NAc en los efectos de refuerzo de la conducta sexual y la facilitación del desempeño sexual inducida por la experiencia sexual. ... tanto la adicción a las drogas como la adicción sexual representan formas patológicas de neuroplasticidad junto con la aparición de comportamientos aberrantes que involucran una cascada de cambios neuroquímicos principalmente en el circuito de recompensa del cerebro.
Estudios recientes sobre la autoadministración intracraneal de neuroquímicos (fármacos) encontraron que las ratas aprenden a autoadministrarse varios fármacos en las estructuras de dopamina mesolímbicas: el área tegmental ventral posterior, el núcleo accumbens de la capa medial y el tubérculo olfatorio medial. ... En la década de 1970 se reconoció que el tubérculo olfatorio contiene un componente estriatal, que está lleno de neuronas espinosas medianas GABAérgicas que reciben entradas glutamatérgicas de regiones corticales y entradas dopaminérgicas del ATV y se proyectan al pálido ventral al igual que el núcleo accumbens.Figura 3: El estriado ventral y la autoadministración de anfetamina
Las neuronas del SNc inervan densamente el estriado dorsal donde desempeñan un papel crítico en el aprendizaje y la ejecución de programas motores. Las neuronas del VTA inervan el estriado ventral (núcleo accumbens), el bulbo olfatorio, la amígdala, el hipocampo, la corteza prefrontal orbital y medial y la corteza cingulada. Las neuronas DA del VTA desempeñan un papel crítico en la motivación, el comportamiento relacionado con la recompensa, la atención y múltiples formas de memoria. ... Así, actuando en diversos campos terminales, la dopamina confiere prominencia motivacional ("querer") a la recompensa en sí o señales asociadas (región de la capa del núcleo accumbens), actualiza el valor asignado a diferentes objetivos a la luz de esta nueva experiencia (corteza prefrontal orbital), ayuda a consolidar múltiples formas de memoria (amígdala e hipocampo) y codifica nuevos programas motores que facilitarán la obtención de esta recompensa en el futuro (región central del núcleo accumbens y estriado dorsal). ... La DA tiene múltiples acciones en la corteza prefrontal. Promueve el "control cognitivo" de la conducta: la selección y el control exitoso de la conducta para facilitar el logro de las metas elegidas. Los aspectos del control cognitivo en los que la DA desempeña un papel incluyen la memoria de trabajo, la capacidad de mantener la información "en línea" para guiar las acciones, la supresión de conductas prepotentes que compiten con las acciones dirigidas a un objetivo y el control de la atención y, por lo tanto, la capacidad de superar las distracciones. ... Las proyecciones noradrenérgicas del LC interactúan así con las proyecciones dopaminérgicas del VTA para regular el control cognitivo.
Para resumir: la comprensión emergente de que muchos placeres diversos comparten sustratos cerebrales superpuestos; mejores mapas de neuroimagen para codificar el placer humano en la corteza orbitofrontal; identificación de puntos calientes y mecanismos cerebrales separables para generar "gusto" y "deseo" por la misma recompensa; identificación de patrones de teclado más grandes de generadores de deseo y temor dentro del NAc, con múltiples modos de función; y la comprensión de que la dopamina y la mayoría de los candidatos a "electrodos de placer" para generadores hedónicos cerebrales probablemente no causaron mucho placer después de todo.
ΔFosB se ha vinculado directamente a varias conductas relacionadas con la adicción... Es importante destacar que la sobreexpresión genética o viral de ΔJunD, un mutante negativo dominante de JunD que antagoniza la actividad transcripcional mediada por ΔFosB y otras AP-1, en el NAc o el OFC bloquea estos efectos clave de la exposición a drogas14,22–24. Esto indica que ΔFosB es necesario y suficiente para muchos de los cambios provocados en el cerebro por la exposición crónica a drogas. El ΔFosB también se induce en las neuronas motoras del tipo D1 del NAc por el consumo crónico de varias recompensas naturales, entre ellas la sacarosa, los alimentos ricos en grasas, el sexo y el correr en la rueda, donde promueve dicho consumo14,26–30. Esto implica que el ΔFosB participa en la regulación de las recompensas naturales en condiciones normales y quizás durante estados patológicos similares a la adicción.
Se ha descubierto que el gen deltaFosB en el NAc es fundamental para reforzar los efectos de la recompensa sexual. Pitchers y colegas (2010) informaron que se demostró que la experiencia sexual causa acumulación de DeltaFosB en varias regiones cerebrales límbicas, incluyendo el NAc, la corteza prefrontal medial, el VTA, el caudado y el putamen, pero no el núcleo preóptico medial. A continuación, se midió la inducción de c-Fos, un objetivo descendente (reprimido) de DeltaFosB, en animales sexualmente experimentados y no sexualmente experimentados. El número de células c-Fos-IR inducidas por el apareamiento disminuyó significativamente en animales sexualmente experimentados en comparación con los controles sexualmente experimentados. Finalmente, los niveles de DeltaFosB y su actividad en el NAc se manipularon utilizando transferencia de genes mediada por virus para estudiar su papel potencial en la mediación de la experiencia sexual y la facilitación inducida por la experiencia del desempeño sexual. Los animales con sobreexpresión de DeltaFosB mostraron una facilitación mejorada del desempeño sexual con la experiencia sexual en relación con los controles. Por el contrario, la expresión de DeltaJunD, un socio de unión dominante negativo de DeltaFosB, atenuó la facilitación del desempeño sexual inducida por la experiencia sexual y retrasó el mantenimiento a largo plazo de la facilitación en comparación con el grupo que sobreexpresó DeltaFosB. En conjunto, estos hallazgos respaldan un papel crítico para la expresión de DeltaFosB en el NAc en los efectos de refuerzo de la conducta sexual y la facilitación del desempeño sexual inducida por la experiencia sexual. ... tanto la adicción a las drogas como la adicción sexual representan formas patológicas de neuroplasticidad junto con la aparición de comportamientos aberrantes que involucran una cascada de cambios neuroquímicos principalmente en el circuito de recompensa del cerebro.
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