El hipotálamo lateral ( LH ), también llamado área hipotalámica lateral ( LHA ), [1] contiene el núcleo orexinérgico primario dentro del hipotálamo que se proyecta ampliamente por todo el sistema nervioso ; [2] este sistema de neuronas media una variedad de procesos cognitivos y físicos, como promover la conducta alimentaria y la excitación, reducir la percepción del dolor y regular la temperatura corporal , las funciones digestivas y la presión arterial, entre muchos otros. [2] [3] [4] Los trastornos clínicamente significativos que involucran disfunciones del sistema de proyección orexinérgica incluyen narcolepsia , trastornos de la motilidad o trastornos gastrointestinales funcionales que involucran hipersensibilidad visceral (p. ej., síndrome del intestino irritable ), [3] [5] y trastornos alimentarios. [6]
El neurotransmisor glutamato y los endocannabinoides (p. ej., anandamida ) y los neuropéptidos orexina orexina-A y orexina-B son los neuroquímicos de señalización primarios en las neuronas orexinérgicas; [3] [4] [7] los neuroquímicos específicos de la vía incluyen GABA , hormona concentradora de melanina , nociceptina , glucosa , los péptidos dinorfina y las hormonas peptídicas reguladoras del apetito leptina y grelina , entre otros. [3] [8] En particular, el receptor cannabinoide 1 (CB1) está colocalizado en neuronas de proyección orexinérgicas en el hipotálamo lateral y muchas estructuras de salida, [4] [7] donde los receptores CB1 y el receptor de orexina 1 (OX1) forman el heterodímero del receptor CB1–OX1 . [4] [9] [10]
Las proyecciones orexinérgicas del hipotálamo lateral inervan la totalidad del resto del hipotálamo , con proyecciones robustas al hipotálamo posterior , el núcleo tuberomamilar (el núcleo de proyección de histamina ), el núcleo arqueado y el núcleo hipotalámico paraventricular . [2] [3] Además del núcleo histaminérgico, el sistema de orexina también se proyecta sobre el núcleo dopaminérgico del área tegmental ventral , el núcleo noradrenérgico del locus ceruleus , los núcleos serotoninérgicos del rafe y el núcleo pedunculopontino colinérgico y el núcleo tegmental laterodorsal . [2] [8] Los núcleos histaminérgico, dopaminérgico, serotoninérgico, noradrenérgico y colinérgico sobre los que se proyectan las neuronas orexinérgicas hipotalámicas laterales constituyen los componentes primarios del sistema activador reticular ascendente . [13]
Otras regiones de salida incluyen: el hipotálamo ventromedial , los núcleos septales medial y lateral , la amígdala medial central , la zona incerta , la materia gris periacueductal , la habénula lateral , la banda diagonal , la sustancia innominada (contiene el núcleo basal ), la estría terminal , la corteza prefrontal , varias subestructuras del tronco encefálico , incluyendo el bulbo raquídeo ventromedial rostral , el bulbo raquídeo ventrolateral rostral , el núcleo ambiguo , el núcleo solitario , el núcleo espinal del trigémino , el centro de micción pontino , el grupo respiratorio ventral y el grupo respiratorio pontino ), el área postrema y el núcleo dorsal del nervio vago . [3] [8]
El receptor cannabinoide 1 (CB1) está colocalizado en neuronas de proyección orexinérgicas en el hipotálamo lateral y muchas estructuras de salida, [4] [7] donde los receptores CB1 y el receptor de orexina 1 (OX1) se unen física y funcionalmente para formar el heterodímero del receptor CB1-OX1 . [4] [9] [10] Existe una superposición anatómica y funcional sustancial y una comunicación cruzada sistémica entre el sistema endocannabinoide y el sistema de orexina dentro del sistema nervioso central . [4]
A través de las diversas salidas del sistema de orexina, las neuronas de orexina en el hipotálamo lateral median una serie de funciones. Dos de las funciones más comúnmente observadas de los péptidos de orexina en el hipotálamo lateral son la promoción de la conducta alimentaria y la excitación (es decir, la vigilia). [3] [6] De manera más general, las proyecciones neuronales orexinérgicas del hipotálamo lateral están involucradas en la termorregulación , regulando la motilidad gastrointestinal y la función gastrointestinal a través del núcleo dorsal del nervio vago , reduciendo el dolor y la nocicepción a través de varias estructuras de salida (p. ej., materia gris periacueductal ), modulando la propiedad gratificante de los estímulos a través de las proyecciones del área tegmental ventral y otras salidas en el sistema de recompensa , regulando la homeostasis energética y las funciones neuroendocrinas (p. ej. , eje HPA , eje HPG y eje HPT ) a través de otras salidas hipotalámicas, y regulando las funciones viscerales (p. ej., respiración, presión arterial y micción ) a través de un grupo de estructuras en el tronco encefálico, entre otras funciones. [3] [5] [14]
El sistema endocannabinoide y el sistema de orexina median muchos de los mismos efectos cognitivos y físicos, y en una revisión médica de 2013 se observó una superposición significativa en su función y localización; [4] el heterodímero del receptor CB1-OX1 produce una amplificación de 100 veces de la potencia de la señalización de la vía ERK mediada por el receptor 1 de orexina . [4] También se han observado interacciones funcionales únicas, como una respuesta presora CB1 inducida por OX1 en la médula ventrolateral rostral . [6] [15] [16]
La narcolepsia se asocia con una marcada reducción en el número de neuronas de proyección orexinérgicas del hipotálamo lateral y niveles muy bajos de péptidos de orexina en el líquido cefalorraquídeo . [17] Esto se ha identificado como el mecanismo responsable de los síntomas narcolépticos. [17]
La evidencia sugiere que las neuronas OX1 que hacen sinapsis en el núcleo dorsal del nervio vago y partes del tronco encefálico pueden desempeñar un papel en la fisiopatología del dolor crónico y la hipersensibilidad visceral en los trastornos gastrointestinales funcionales . [3] [5]
Proyecciones orexinérgicas en el SNC. Las neuronas orexinérgicas con cuerpos celulares en el área hipotalámica lateral (LHA) y el hipotálamo posterior (PH) se proyectan por todo el cerebro (excluyendo el cerebelo) con proyecciones densas al locus ceruleus noradrenérgico (LC), núcleo tuberomamilar histaminérgico (TMN), núcleos serotoninérgicos del rafe, núcleos colinérgicos laterodorsal y pedunculopontino (LDT y PPT), y el área tegmental ventral (VTA) dopaminérgica. ... Las neuronas orexinérgicas se proyectan y activan a neuronas monoaminérgicas y colinérgicas involucradas en el mantenimiento de un largo período de "vigilia". La falta de orexina produce narcolepsia (Capítulo 12). Las neuronas orexinérgicas están reguladas por mediadores periféricos que llevan información sobre el equilibrio energético, incluyendo glucosa, leptina y grelina. También reciben entradas de estructuras límbicas. Por lo tanto, las neuronas que producen orexina no sólo están en condiciones de regular los ciclos de sueño y vigilia, sino también de responder a señales ambientales y metabólicas importantes. En consecuencia, la orexina desempeña un papel en la regulación de la homeostasis energética, la recompensa y, quizás de manera más general, en la emoción.
Las neuronas de orexina son excitatorias, expresan el transportador de glutamato vesicular VGLUT2 (Rosin et al., 2003), y también producen dinorfina ... Las propiedades analgésicas de los péptidos de orexina han sido bien establecidas ... La participación de la orexina en el dolor también está respaldada por observaciones clínicas, que han demostrado que existe una asociación entre los cambios en los receptores Ox y los dolores de cabeza (ver más abajo) (Rainero et al., 2004) y un reciente estudio multicéntrico de casos y controles reveló que el dolor crónico es más común en pacientes con narcolepsia con cataplejía que en los controles ... También se ha descubierto que el sistema de la orexina afecta las funciones viscerales, además de sus funciones en la homeostasis energética y la función endocrina, mencionadas anteriormente. ... la orexina excita las neuronas del hipotálamo medial ventral (van den Pol et al., 2004) e inhibe los glucorreceptores hipotalámicos mediales ventrales (VMH) para mejorar las conductas de alimentación (Shiraishi et al., 2000). Además, un estudio reciente demostró que el área postrema y el núcleo del tracto solitario (NTS) son necesarios para la hiperfagia mediada por orexina... Sin embargo, las inyecciones intravenosas de orexina-A no tienen efecto sobre la actividad simpática (Matsumura et al., 2001), lo que sugiere que los efectos cardíacos de la orexina están mediados a nivel central. De manera consistente, las microinyecciones de orexina-A en la médula ventrolateral rostral (Huang et al., 2010) o la médula ventromedial rostral (Ciriello y de Oliveira, 2003) provocan respuestas excitatorias cardiovasculares a través de la activación de los receptores OX1 y OX2 (Huang et al., 2010).
Sin embargo, se ha demostrado que la señalización de orexina-A en el núcleo ambiguo (NA) (de Oliveira y Ciriello, 2003) y el órgano subfornical (Smith et al., 2007) produce respuestas de bradicardia... Además, la activación de los receptores OX1 en el núcleo motor dorsal del vago facilita las actividades nerviosas eferentes pancreáticas vagales (Wu et al., 2004), estimulando la secreción exocrina pancreática (Miyasaka et al., 2002). La administración de orexina-A, entre otras cosas, aumenta la secreción duodenal en animales con alimentación normal, pero no en animales en ayunas, por un efecto que es independiente de las vías colinérgicas (Flemstrom et al., 2003; Bengtsson et al., 2007). Además, la orexina-A puede modificar la motilidad gastrointestinal, incluido el vaciamiento gástrico, la motilidad interdigestiva gástrica (Naslund et al., 2002; Ehrstrom et al., 2005a,b2005b; Bulbul et al., 2010) y la peristalsis entérica (Satoh et al., 2006), así como la motilidad colónica...
Se ha demostrado la presencia de orexina-A y sus receptores en riñones y orina humanos... Estos hallazgos están respaldados por resultados de estudios fisiológicos, que demostraron que la orexina-A está involucrada en el reflejo pélvico-uretral (Peng et al., 2008) y el reflejo de micción.
La interacción directa CB1-HcrtR1 se propuso por primera vez en 2003 (Hilairet et al., 2003). De hecho, se observó un aumento de 100 veces en la potencia de la hipocretina-1 para activar la señalización de ERK cuando se coexpresaron CB1 y HcrtR1... En este estudio, se informó una mayor potencia de la hipocretina-1 para regular el heterómero CB1-HcrtR1 en comparación con el homómero HcrtR1-HcrtR1 (Ward et al., 2011b). Estos datos proporcionan una identificación inequívoca de la heteromerización CB1-HcrtR1, que tiene un impacto funcional sustancial. ... La existencia de una comunicación cruzada entre los sistemas hipocretinérgico y endocannabinoide está fuertemente respaldada por su distribución anatómica parcialmente superpuesta y su papel común en varios procesos fisiológicos y patológicos. Sin embargo, se sabe poco sobre los mecanismos subyacentes a esta interacción.
Con respecto a las funciones gastrointestinales, la orexina-A actúa centralmente para regular funciones gastrointestinales como la secreción gástrica y pancreática y la motilidad gastrointestinal. ... Sin embargo, se sabe poco sobre el papel de la orexina central en la sensación visceral. ... Estos resultados sugieren por primera vez que la orexina-A actúa específicamente centralmente en el cerebro para mejorar la respuesta antinociceptiva a la distensión colónica. Además, sugerimos que la orexina A endógena de hecho media el efecto antinociceptivo de la morfina sobre la sensibilidad visceral a través de los receptores de orexina 1. Todas estas evidencias podrían indicar que la orexina cerebral desempeña un papel en la fisiopatología de los trastornos gastrointestinales funcionales, como el síndrome del intestino irritable, porque se considera que la hipersensibilidad visceral del intestino desempeña un papel vital en estas enfermedades.
Las orexinas promueven tanto la excitación como la alimentación (Sweet et al., 1999). ... La orexina A también influye en la temperatura corporal. De hecho, una administración ICV de orexina A induce un aumento en la tasa de activación de los nervios simpáticos al BAT, acompañado de un aumento en la temperatura del BAT y del colon (Monda et al., 2001).
El CB1 está presente en las neuronas del sistema nervioso entérico y en las terminales sensoriales de las neuronas vagales y espinales del tracto gastrointestinal (Massa et al., 2005). Se ha demostrado que la activación del CB1 modula el procesamiento de nutrientes, como la secreción gástrica, el vaciamiento gástrico y la motilidad intestinal. ... Se ha demostrado que el CB1 se localiza junto con el neuropéptido inhibidor de la ingesta de alimentos, la hormona liberadora de corticotropina, en el núcleo paraventricular del hipotálamo, y con los dos péptidos orexigénicos, la hormona concentradora de melanina en el hipotálamo lateral y con la pre-pro-orexina en el hipotálamo ventromedial (Inui, 1999; Horvath, 2003). Los ratones knock out (KO) del CB1 mostraron niveles más altos de ARNm de CRH, lo que sugiere que los receptores EC hipotalámicos están involucrados en el equilibrio energético y pueden mediar la ingesta de alimentos (Cota et al., 2003). ... El ECS funciona a través de muchas vías anorexigénicas y orexigénicas donde están involucradas la grelina, la leptina, la adiponectina, los opioides endógenos y las hormonas liberadoras de corticotropina (Viveros et al., 2008).
producir 2-araquidonoil glicerol, un ligando del receptor CB1, y una co-señalización posterior de los receptores (Haj-Dahmane y Shen, 2005; Turunen et al., 2012; Jäntti et al., 2013). Sin embargo, esto no excluye la dimerización.
Los subtipos de receptores de orexina formaron fácilmente homo- y hetero(dí)meros, como lo sugieren las señales BRET significativas. Los receptores CB1 formaron homodímeros y también heterodimerizaron con ambos receptores de orexina. ... En conclusión, los receptores de orexina tienen una propensión significativa a formar complejos homo- y heterodi-/oligoméricos. Sin embargo, no está claro si esto afecta su señalización. Como los receptores de orexina envían señales de manera eficiente a través de la producción de endocannabinoides a los receptores CB1, la dimerización podría ser una forma eficaz de formar complejos de señales con concentraciones óptimas de cannabinoides disponibles para los receptores de cannabinoides.
se originan también en los núcleos del rafe dentro del tronco encefálico; las neuronas dopaminérgicas se originan en el área tegmental ventral (VTA); y la vía histaminérgica se origina en neuronas en el núcleo tuberomamilar (TMN) del hipotálamo posterior. Como se analiza en el Capítulo 6, estas neuronas se proyectan ampliamente por todo el cerebro desde grupos restringidos de cuerpos celulares. La noradrenalina, la serotonina, la dopamina y la histamina tienen funciones moduladoras complejas y, en general, promueven la vigilia. El PT en el tronco encefálico también es un componente importante del ARAS. La actividad de las neuronas colinérgicas del PT (células REM-on) promueve el sueño REM. Durante la vigilia, las células REM-on son inhibidas por un subconjunto de neuronas de noradrenalina y serotonina del ARAS llamadas células REM-off. ... Las neuronas orexínicas están ubicadas en el hipotálamo lateral. Están organizadas de una manera muy amplia, al igual que las monoaminas (Capítulo 6), e inervan todos los componentes del ARAS. Excitan a las neuronas monoaminérgicas REM-off durante la vigilia y a las neuronas colinérgicas PT durante el sueño REM. Son inhibidas por las neuronas VLPO durante el sueño NREM.
En esta revisión nos centramos en el papel de la orexina en las funciones cardiorrespiratorias y su posible vínculo con la hipertensión. ... el quimiorreflejo central puede ser un vínculo causal con el aumento de SNA y ABP en los SHR. La modulación del sistema de orexina podría ser un objetivo potencial en el tratamiento de algunas formas de hipertensión.
La señalización del receptor 1 de orexina (OX1R) está implicada en la modulación de la alimentación por el receptor 1 de cannabinoides (CB1R). Además, nuestros estudios establecieron la dependencia de la respuesta presora mediada por CB1R central en la sintasa de óxido nítrico neuronal (nNOS) y la fosforilación de la quinasa 1/2 regulada por señales extracelulares (ERK1/2) en el RVLM. Probamos la novedosa hipótesis de que la señalización de orexina-A/OX1R del tronco encefálico desempeña un papel fundamental en la respuesta presora mediada por CB1R central. Nuestros hallazgos de inmunofluorescencia de marcado múltiple revelaron la co-localización de CB1R, OX1R y el péptido orexina-A dentro del área C1 de la médula ventrolateral rostral (RVLM). La activación de CB1R central después de la administración intracisternal (ic) de WIN55,212–2 (15 μg/rata) en ratas conscientes provocó aumentos significativos en la presión arterial y el nivel de orexina-A en el tejido neuronal de RVLM. Estudios adicionales establecieron un papel causal de la orexina-A en la respuesta presora mediada por CB1R central
niveles significativamente reducidos, a menudo indetectables, de orexina en el líquido cefalorraquídeo y los tejidos cerebrales. En conjunto, la vinculación de la narcolepsia con los alelos HLA, su incidencia máxima y mínima entre los nacidos en marzo y septiembre, respectivamente (lo que sugiere una influencia ambiental durante el período fetal o perinatal) y la pérdida de neuronas de orexina plantean la interesante posibilidad de que la narcolepsia pueda ser causada por una destrucción mediada por el sistema autoinmune de estas neuronas en analogía con la destrucción autoinmune de las células de los islotes β secretoras de insulina en la diabetes tipo I. Se está realizando una búsqueda de agonistas de moléculas pequeñas en los receptores de orexina que podrían conducir a un tratamiento para la narcolepsia.