stringtranslate.com

Orexina

La orexina ( / ɒ ˈ r ɛ k s ɪ n / ), también conocida como hipocretina , es un neuropéptido que regula el estado de alerta , la vigilia y el apetito . [5] Existe en las formas de orexina-A y orexina-B . La forma más común de narcolepsia , el tipo 1, en la que el individuo experimenta breves pérdidas del tono muscular ("ataques de caída" o cataplejía ), es causada por una falta de orexina en el cerebro debido a la destrucción de las células que la producen. [6] [7]

Hay entre 50.000 y 80.000 neuronas productoras de orexina en el cerebro humano, [8] ubicadas predominantemente en el área perifornical y el hipotálamo lateral . [5] [9] Se proyectan ampliamente por todo el sistema nervioso central, regulando la vigilia, la alimentación y otros comportamientos. [5] Hay dos tipos de péptidos de orexina y dos tipos de receptores de orexina . [10] [9]

La orexina fue descubierta en 1998 casi simultáneamente por dos grupos independientes de investigadores que trabajaban en el cerebro de la rata . [11] [12] [13] Un grupo la denominó orexina , de orexis , que significa "apetito" en griego; el otro grupo la denominó hipocretina , porque se produce en el hipotálamo y tiene un ligero parecido con la secretina , otro péptido . [6] Oficialmente, hipocretina ( HCRT ) se utiliza para referirse a los genes y transcripciones , mientras que orexina se utiliza para referirse a los péptidos codificados . [14] Existe una similitud considerable entre el sistema de orexina en el cerebro de la rata y el del cerebro humano. [10]

Descubrimiento

En 1998, los informes del descubrimiento de la orexina/hipocretina se publicaron casi simultáneamente. Luis de Lecea, Thomas Kilduff y sus colegas informaron del descubrimiento del sistema de hipocretina al mismo tiempo que Takeshi Sakurai, del laboratorio de Masashi Yanagisawa en el Centro Médico de la Universidad de Texas Southwestern en Dallas, informó del descubrimiento de las orexinas para reflejar la actividad orexigénica (estimulante del apetito) de estos péptidos. En su artículo de 1998 que describe estos neuropéptidos, también informaron del descubrimiento de dos receptores de orexina, denominados receptor de orexina tipo 1 (OX 1 R u OX1) y receptor de orexina tipo 2 (OX 2 R u OX2). [11] Masashi Yanagisawa y Emmanuel Mignot recibieron el premio Breakthrough en 2022 por este descubrimiento.

Los dos grupos también adoptaron enfoques diferentes para su descubrimiento. Un equipo estaba interesado en encontrar nuevos genes que se expresaran en el hipotálamo. En 1996, los científicos del Instituto de Investigación Scripps informaron del descubrimiento de varios genes en el cerebro de la rata, incluido uno al que llamaron "clon 35". Su trabajo demostró que la expresión del clon 35 se limitaba al hipotálamo lateral. [15] Extrajeron ADN selectivo encontrado en el hipotálamo lateral. Clonaron este ADN y lo estudiaron utilizando microscopía electrónica. Los neurotransmisores encontrados en esta área eran extrañamente similares a la hormona intestinal secretina, un miembro de la familia de las incretinas , por lo que llamaron hipocretina para representar a un miembro hipotalámico de la familia de las incretinas. [16] Al principio se pensó que estas células residían y trabajaban solo dentro del área del hipotálamo lateral, pero las técnicas de inmunocitoquímica revelaron las diversas proyecciones que esta área realmente tenía hacia otras partes del cerebro. La mayoría de estas proyecciones alcanzaron el sistema límbico y las estructuras asociadas a él (incluida la amígdala, el tabique y el área basal del prosencéfalo).

Por otra parte, Sakurai y sus colegas estaban estudiando el sistema de orexina como receptores huérfanos . Para ello, utilizaron líneas celulares transgénicas que expresaban receptores huérfanos individuales y luego las expusieron a diferentes ligandos potenciales. Descubrieron que los péptidos de orexina activaban las células que expresaban los receptores de orexina y luego encontraron la expresión del péptido de orexina específicamente en el hipotálamo. Además, cuando se administraba cualquiera de los péptidos de orexina a ratas, estimulaba la alimentación, lo que dio lugar al nombre de "orexina". [11]

La nomenclatura del sistema orexina/hipocretina reconoce ahora la historia de su descubrimiento. "Hipocretina" se refiere al gen o productos genéticos y "orexina" se refiere a la proteína, lo que refleja los diferentes enfoques que dieron lugar a su descubrimiento. [13] El uso de ambos términos también es una necesidad práctica porque "HCRT" es el símbolo genético estándar en bases de datos como GenBank y "OX" se utiliza para referirse a la farmacología del sistema peptídico por la Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica . [14]

Isoformas

Existen dos tipos de orexina: orexina-A y orexina-B (hipocretina-1 e hipocretina-2). [17] [18] Son neuropéptidos excitatorios con aproximadamente 50% de identidad de secuencia, producidos por escisión de una única proteína precursora. [17] Esta proteína precursora se conoce como prepro-orexina (o preprohipocretina ) y es un pre-pro-péptido de 130 aminoácidos codificado por el gen HRCT y ubicado en el cromosoma 17 (17q21). [19] La orexina-A tiene 33 residuos de aminoácidos de longitud y tiene dos enlaces disulfuro intracadena ; la orexina-B es un péptido lineal de 28 residuos de aminoácidos. [17] Aunque estos péptidos son producidos por una población muy pequeña de células en el hipotálamo lateral y posterior , envían proyecciones por todo el cerebro. Los péptidos de orexina se unen a los dos receptores de orexina acoplados a proteína G , OX 1 y OX 2 , y la orexina A se une tanto a OX 1 como a OX 2 con una afinidad aproximadamente igual, mientras que la orexina B se une principalmente a OX 2 y es 5 veces menos potente en OX 1. [20] [21 ]

Las orexinas son péptidos fuertemente conservados, que se encuentran en todas las clases principales de vertebrados. [22]

Función

Inicialmente se sugirió que el sistema de la orexina estaba involucrado principalmente en la estimulación de la ingesta de alimentos, basándose en el hallazgo de que la administración central de orexina-A y -B aumentaba la ingesta de alimentos. Además, estimula la vigilia, regula el gasto de energía y modula la función visceral. Se ha planteado la hipótesis de que el sistema de la orexina funciona excitando otras neuronas que producen neurotransmisores (como el locus coeruleus), así como inhibiendo las neuronas en el núcleo preóptico ventrolateral, que es una región del cerebro cuya actividad neuronal es imperativa para el funcionamiento adecuado del sueño. [23]

Activación de la grasa parda

Muchos estudios apoyan que las neuronas de orexina regulan la actividad del tejido adiposo marrón (BAT) a través del sistema nervioso simpático para mejorar el gasto de energía. [24] [25] Aunque se informó que los ratones knock out de orexina mostraron un mal desarrollo del tejido adiposo marrón (BAT), [26] un informe posterior ha demostrado un desarrollo normal del BAT. [27]

Desvelo

La orexina parece promover la vigilia . Los estudios indican que una función importante del sistema de orexina es integrar las influencias metabólicas, circadianas y de la deuda de sueño para determinar si un animal debe estar dormido o despierto y activo. Las neuronas de orexina excitan fuertemente varios núcleos cerebrales con funciones importantes en la vigilia, incluidos los sistemas de dopamina , norepinefrina , histamina y acetilcolina [28] [29] y parecen desempeñar una función importante en la estabilización de la vigilia y el sueño.

El descubrimiento de que una mutación del receptor de orexina causa el trastorno del sueño canino narcolepsia [30] en los Doberman Pinschers indicó posteriormente un papel importante para este sistema en la regulación del sueño . También se informó que los ratones knock out genéticos que carecían del gen de la orexina presentaban narcolepsia. [31] Al pasar frecuente y rápidamente entre el sueño y la vigilia, estos ratones muestran muchos de los síntomas de la narcolepsia. Los investigadores están utilizando este modelo animal de narcolepsia para estudiar la enfermedad. [32] La narcolepsia produce somnolencia diurna excesiva , incapacidad para consolidar la vigilia durante el día (y dormir por la noche) y cataplejía , que es la pérdida del tono muscular en respuesta a emociones fuertes, generalmente positivas. Los perros que carecen de un receptor funcional para la orexina tienen narcolepsia, mientras que los animales y las personas que carecen del neuropéptido orexina en sí también tienen narcolepsia. También se descubrió que los organismos con narcolepsia experimentaban sueño REM en cualquier momento del día, lo que sugiere una alteración de la función del sueño REM que puede conducir a alucinaciones hipnagógicas (alucinaciones que ocurren cuando un organismo se va a dormir). [33]

La administración central de orexina-A promueve fuertemente la vigilia, aumenta la temperatura corporal y la locomoción, y provoca un fuerte aumento en el gasto de energía. La privación del sueño también aumenta la transmisión de orexina-A. El sistema de orexina puede, por lo tanto, ser más importante en la regulación del gasto de energía que en la regulación de la ingesta de alimentos. De hecho, las personas con deficiencia de orexina y narcolepsia tienen mayor obesidad en lugar de menor IMC , como sería de esperar si la orexina fuera principalmente un péptido estimulante del apetito. Otra indicación de que los déficits de orexina causan narcolepsia es que privar a los monos del sueño durante 30-36 horas y luego inyectarles el neuroquímico alivia las deficiencias cognitivas que normalmente se observan con tal cantidad de pérdida de sueño. [34] [35]

En los seres humanos, la narcolepsia se asocia con una variante específica del complejo de antígeno leucocitario humano (HLA). [36] Además, el análisis de todo el genoma muestra que, además de la variante HLA, las personas con narcolepsia también presentan una mutación genética específica en el locus alfa del receptor de células T. [37] En conjunto, estas anomalías genéticas hacen que el sistema inmunológico ataque y destruya las neuronas productoras de orexina críticas. Por lo tanto, la ausencia de neuronas productoras de orexina en personas con narcolepsia puede ser el resultado de un trastorno autoinmunitario . [38]

Ingesta de alimentos

La orexina aumenta el deseo de comer y se correlaciona con la función de las sustancias que promueven su producción. También se ha demostrado que la orexina aumenta el tamaño de la comida al suprimir la retroalimentación inhibitoria posingestiva. [39] Sin embargo, algunos estudios sugieren que los efectos estimulantes de la orexina sobre la alimentación pueden deberse a la excitación general sin aumentar necesariamente la ingesta total de alimentos. [40]

Los hallazgos de la revisión sugieren que la hiperglucemia que se produce en ratones debido a una dieta alta en grasas habitual conduce a una reducción de la señalización por el receptor de orexina-2, y que los receptores de orexina pueden ser un futuro objetivo terapéutico. [41] La leptina es una hormona producida por las células grasas y actúa como una medida interna a largo plazo del estado energético. La grelina es un factor a corto plazo secretado por el estómago justo antes de una comida esperada, y promueve fuertemente la ingesta de alimentos. Se ha demostrado que las células productoras de orexina son inhibidas por la leptina (a través de la vía del receptor de leptina), pero son activadas por la grelina y la hipoglucemia ( la glucosa inhibe la producción de orexina). Se afirma que la orexina, a partir de 2007, es un vínculo muy importante entre el metabolismo y la regulación del sueño. [42] [43] Tal relación se ha sospechado durante mucho tiempo, basándose en la observación de que la privación del sueño a largo plazo en roedores aumenta drásticamente la ingesta de alimentos y el metabolismo energético, es decir, el catabolismo , con consecuencias letales a largo plazo. La falta de sueño conduce a una falta de energía. Para compensar esta falta de energía, muchas personas consumen alimentos ricos en carbohidratos y grasas que, en última instancia, pueden provocar mala salud y aumento de peso. Otros nutrientes dietéticos, los aminoácidos, también pueden activar las neuronas orexínicas y pueden suprimir la respuesta de glucosa de las neuronas orexínicas en concentraciones fisiológicas, lo que hace que el equilibrio energético que mantiene la orexina se desvíe de su ciclo normal. [44]

Adicción

Las investigaciones preliminares muestran el potencial de los bloqueadores de orexina en el tratamiento de la adicción a la cocaína, los opioides y el alcohol . [45] [46] [47] Por ejemplo, las ratas de laboratorio a las que se les administraron medicamentos que apuntaban al sistema de orexina perdieron el interés en el alcohol a pesar de que se les dio libre acceso en los experimentos. [48] [49] Se descubrió que los ratones de tipo salvaje que fueron tratados con morfina tenían un mayor riesgo de desarrollar adicción en comparación con los ratones que no producían orexina. [50]

Los estudios sobre la participación de la orexina en la adicción a la nicotina han tenido resultados dispares. Por ejemplo, el bloqueo del receptor de orexina-1 con el antagonista selectivo de la orexina SB-334,867 redujo la autoadministración de nicotina en ratas y los fumadores que sufrieron daños en la ínsula , una región del cerebro que regula los antojos y contiene receptores de orexina-1, perdieron el deseo de fumar. [51] Sin embargo, otros estudios en ratas que utilizaron el antagonista dual del receptor de orexina TCS 1102 no encontraron efectos similares. [52]

Metabolismo lipídico

Se ha demostrado que la orexina-A (OXA) tiene un efecto directo sobre un aspecto del metabolismo lipídico . La OXA estimula la captación de glucosa en los adipocitos 3T3-L1 y esa mayor captación de energía se almacena como lípidos ( triacilglicerol ). Por tanto, la OXA aumenta la lipogénesis . También inhibe la lipólisis y estimula la secreción de adiponectina . Se cree que estos efectos se confieren principalmente a través de la vía PI3K porque este inhibidor de la vía (LY294002) bloquea por completo los efectos de la OXA en los adipocitos. [53] Actualmente se está estudiando el vínculo entre la OXA y el metabolismo lipídico.

Ánimo

Los niveles elevados de orexina A se han asociado con la felicidad en sujetos humanos, mientras que los niveles bajos se han asociado con la tristeza. [54] El hallazgo sugiere que aumentar los niveles de orexina A podría mejorar el estado de ánimo en los seres humanos, lo que podría ser un posible tratamiento futuro para trastornos como la depresión. También se ha planteado la hipótesis de que las orexinas ayudan al desarrollo de la resiliencia a la respuesta al estrés, ya que se ha descubierto que su actividad en el pálido ventral disminuye los síntomas depresivos al activar las neuronas GABAérgicas en ese sitio. [55]

Se ha observado que la orexina, aunque está implicada en la adicción y la depresión, también está implicada en la manifestación de anhedonia en el TDAH. Se ha demostrado que el funcionamiento adecuado de la orexina tiene un alto grado de control sobre las conductas motivadas por una necesidad de supervivencia, como la búsqueda de alimento cuando un organismo se está muriendo de hambre. Cuando la orexina no funciona como se espera, afecta la capacidad de un organismo para sentir placer a partir de acciones fuertemente motivadas. [56]

Neuronas de orexina

Neurotransmisores

Se ha demostrado que las neuronas orexinérgicas son sensibles a las entradas de los receptores de glutamato metabotrópico del grupo III , [57] el receptor cannabinoide 1 y los heterodímeros del receptor CB1–OX1 , [58] [59] [60] los receptores de adenosina A1 , [ 61] los receptores muscarínicos M3 , [ 62] los receptores de serotonina 5-HT1A , [ 63] los receptores del neuropéptido Y , [64] los receptores de colecistoquinina A , [65] y las catecolaminas , [66] [67] así como a la grelina , la leptina y la glucosa . [68] Las neuronas orexinérgicas regulan por sí mismas la liberación de acetilcolina , [69] [70] la serotonina y la noradrenalina . [71]

Las neuronas orexinérgicas se pueden diferenciar en dos grupos según la conectividad y la funcionalidad. Las neuronas orexinérgicas del grupo hipotalámico lateral están estrechamente asociadas con funciones relacionadas con la recompensa, como la preferencia de lugar condicionada . Estas neuronas inervan preferentemente el área tegmental ventral y la corteza prefrontal ventromedial . Las neuronas que se encuentran en el área tegmental ventral, la corteza prefrontal ventromedial y la cubierta del núcleo accumbens están fuertemente implicadas en la adicción y la sensibilización de las neuronas a las drogas estimulantes (como las anfetaminas). Se ha descubierto que las neuronas productoras de orexina en estas áreas están principalmente indicadas en la conducta de búsqueda cuando son estimuladas externamente por señales ambientales como el estrés. [72] Estas neuronas, en contraste con las neuronas hipotalámicas laterales, el grupo perifornical-dorsal de neuronas orexinérgicas está involucrado en funciones relacionadas con la excitación y la respuesta autónoma. Estas neuronas se proyectan interhipotalámicamente, así como al tronco encefálico, donde la liberación de orexina modula varios procesos autónomos. [73] [74]

Disfunción del sistema orexínico

La disfunción del sistema orexina/hipocretina podría estar asociada con una variedad de trastornos y condiciones médicas. [75] [76]

Síndrome de Takotsubo

La disfunción del sistema orexina/hipocretina se ha propuesto como un nuevo modelo fisiopatológico del síndrome de Takotsubo (síndrome de insuficiencia aguda). [77]

ESENCIA

ESSENCE (síndromes sintomáticos tempranos que provocan exámenes clínicos del neurodesarrollo) es un término general que abarca una amplia gama de trastornos y dificultades del neurodesarrollo (TDAH, trastorno del desarrollo de la coordinación, trastorno del espectro autista), así como afecciones asociadas a ESSENCE (síndromes de fenotipo conductual, algunas afecciones y trastornos neurológicos y trastornos mentales graves de aparición temprana). La disfunción del sistema orexina/hipocretina podría estar asociada con muchos síntomas en una variedad de ESSENCE. [78]

Usos clínicos

El sistema orexina/hipocretina es el objetivo del medicamento contra el insomnio suvorexant (Belsomra), que funciona bloqueando ambos receptores de orexina. [79] Suvorexant ha sido sometido a tres ensayos de fase III y fue aprobado en 2014 por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) después de que se le negara la aprobación el año anterior. [80] Los otros antagonistas de la orexina aprobados por la FDA son lemborexant (Dayvigo) [81] y daridorexant (Quviviq). [82]

En 2016, el Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas registró un ensayo clínico para el uso de suvorexant en personas con dependencia a la cocaína . Planean medir la reactividad a las señales, la ansiedad y el estrés. [83]

En 2022, la Agencia Europea de Medicamentos autorizó el uso de daridorexant (Quviviq) para los trastornos del inicio y mantenimiento del sueño. [84]

Otros usos potenciales

La orexina intranasal puede aumentar la cognición en primates, especialmente en situaciones de privación de sueño, [85] lo que puede brindar una oportunidad para el tratamiento de la somnolencia diurna excesiva. [86]

Un estudio ha informado que el trasplante de neuronas de orexina en la formación reticular pontina en ratas es factible, lo que indica el desarrollo de estrategias terapéuticas alternativas además de intervenciones farmacológicas para tratar la narcolepsia. [87]

También se cree que las orexinas tienen implicaciones potenciales en el aprendizaje y ayudan a prevenir enfermedades como la demencia y otros trastornos que afectan la cognición. [72]

Evolución

La arquitectura exónica de la orexina se conserva en todos los vertebrados . [88]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000161610 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000045471 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ abc Davis JF, Choi DL, Benoit SC (2011). "24. Péptidos hipotalámicos orexígenos, comportamiento y alimentación - 24,5 orexina". En Preedy VR, Watson RR, Martin CR (eds.). Manual de comportamiento, alimentación y nutrición . Springer. págs. 361–2. ISBN 9780387922713.
  6. ^ Preguntas frecuentes del Centro de Narcolepsia de Stanford (consultado el 27 de marzo de 2012)
  7. ^ Sutcliffe JG, de Lecea L (octubre de 2000). "Las hipocretinas: péptidos neuromoduladores excitatorios para múltiples sistemas homeostáticos, incluidos el sueño y la alimentación". Journal of Neuroscience Research . 62 (2): 161–168. doi :10.1002/1097-4547(20001015)62:2<161::AID-JNR1>3.0.CO;2-1. PMID  11020209. S2CID  33215844.
  8. ^ Scammell TE, Winrow CJ (10 de febrero de 2011). "Receptores de orexina: farmacología y oportunidades terapéuticas". Revisión anual de farmacología y toxicología . 51 : 243–266. doi :10.1146/annurev-pharmtox-010510-100528. PMC 3058259. PMID  21034217 . 
  9. ^ ab Marcus JN, Elmquist JK (2006). "3. Proyecciones de orexina y localización de receptores de orexina". En Nishino S, Sakurai T (eds.). El sistema orexina/hipocretina: fisiología y fisiopatología . Springer. pág. 195. ISBN 9781592599509.
  10. ^ ab Boss C, Roch C (agosto de 2015). "Tendencias recientes en la investigación sobre orexinas: de 2010 a 2015". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 25 (15): 2875–2887. doi :10.1016/j.bmcl.2015.05.012. PMID  26045032.
  11. ^ abc Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, Matsuzaki I, Chemelli RM, Tanaka H, ​​et al. (febrero de 1998). "Orexinas y receptores de orexina: una familia de neuropéptidos hipotalámicos y receptores acoplados a proteína G que regulan la conducta alimentaria". Cell . 92 (4): 573–585. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80949-6 . PMID  9491897. S2CID  16294729.
  12. ^ de Lecea L, Kilduff TS, Peyron C, Gao X, Foye PE, Danielson PE, et al. (enero de 1998). "Las hipocretinas: péptidos específicos del hipotálamo con actividad neuroexcitatoria". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 95 (1): 322–327. Bibcode :1998PNAS...95..322D. doi : 10.1073/pnas.95.1.322 . PMC 18213 . PMID  9419374. 
  13. ^ ab Extance A (7 de noviembre de 2022). "Las sustancias químicas del cerebro que controlan lo que disfrutamos". chemistryworld.com . Royal Society of Chemistry . Consultado el 4 de abril de 2023 .
  14. ^ ab Gotter AL, Webber AL, Coleman PJ, Renger JJ, Winrow CJ (julio de 2012). "Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica. LXXXVI. Función, nomenclatura y farmacología del receptor de orexina". Pharmacological Reviews . 64 (3): 389–420. doi :10.1124/pr.111.005546. PMID  22759794. S2CID  2038246.
  15. ^ Gautvik KM, de Lecea L, Gautvik VT, Danielson PE, Tranque P, Dopazo A, et al. (agosto de 1996). "Descripción general de los ARNm específicos del hipotálamo más frecuentes, identificados mediante sustracción de PCR de etiqueta direccional". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 93 (16): 8733–8738. Bibcode :1996PNAS...93.8733G. doi : 10.1073/pnas.93.16.8733 . PMC 38742 . PMID  8710940. 
  16. ^ Ebrahim IO, Howard RS, Kopelman MD, Sharief MK, Williams AJ (mayo de 2002). "El sistema hipocretina/orexina". Revista de la Royal Society of Medicine . 95 (5): 227–230. doi :10.1177/014107680209500503. PMC 1279673 . PMID  11983761. 
  17. ^ abc Inutsuka A, Yamanaka A (2013). "El papel fisiológico de las neuronas orexin/hipocretina en la regulación del sueño/vigilia y las funciones neuroendocrinas". Frontiers in Endocrinology . 4 : 18. doi : 10.3389/fendo.2013.00018 . PMC 3589707 . PMID  23508038. 
  18. ^ Mogavero MP, Silvani A, Lanza G, DelRosso LM, Ferini-Strambi L, Ferri R (22 de enero de 2023). "Tratamiento del insomnio dirigido a los receptores de orexina: desde los mecanismos fisiológicos hasta la evidencia clínica actual y las recomendaciones". Nature and Science of Sleep (Revisión). 15 : 17–38. doi : 10.2147/NSS.S201994 . PMC 9879039. PMID  36713640 . 
  19. ^ Nakamachi T (2021). "Orexin". Manual de hormonas (2.ª edición). Elsevier. págs. 133-135. doi :10.1016/B978-0-12-820649-2.00036-X. ISBN 9780128206492.S2CID243394088  .​
  20. ^ Langmead CJ, Jerman JC, Brough SJ, Scott C, Porter RA, Herdon HJ (enero de 2004). "Caracterización de la unión de [3H]-SB-674042, un nuevo antagonista no peptídico, al receptor de orexina-1 humano". British Journal of Pharmacology . 141 (2): 340–346. doi :10.1038/sj.bjp.0705610. PMC 1574197 . PMID  14691055. 
  21. ^ Smart D, Jerman JC, Brough SJ, Rushton SL, Murdock PR, Jewitt F, et al. (septiembre de 1999). "Caracterización de la farmacología del receptor de orexina humana recombinante en una línea celular de ovario de hámster chino utilizando FLIPR". British Journal of Pharmacology . 128 (1): 1–3. doi :10.1038/sj.bjp.0702780. PMC 1571615 . PMID  10498827. 
  22. ^ Wong KK, Ng SY, Lee LT, Ng HK, Chow BK (abril de 2011). "Orexinas y sus receptores desde peces hasta mamíferos: un enfoque comparativo". Endocrinología general y comparada . 171 (2): 124–130. doi :10.1016/j.ygcen.2011.01.001. PMID  21216246.
  23. ^ Kawashima S, Lou F, Kusumoto-Yoshida I, Hao L, Kuwaki T (febrero de 2023). "La activación de la capa del núcleo rostral accumbens mediante optogenética induce un comportamiento similar a la cataplejía en ratones a los que se les han eliminado neuronas con orexina". Scientific Reports . 13 (1): 2546. doi :10.1038/s41598-023-29488-x. PMC 9925750 . PMID  36781929. 
  24. ^ Martins L, Seoane-Collazo P, Contreras C, González-García I, Martínez-Sánchez N, González F, et al. (agosto de 2016). "Un vínculo funcional entre AMPK y orexina media el efecto de BMP8B en el balance energético". Cell Reports . 16 (8): 2231–2242. doi :10.1016/j.celrep.2016.07.045. PMC 4999418 . PMID  27524625. 
  25. ^ Tupone D, Madden CJ, Cano G, Morrison SF (noviembre de 2011). "Una proyección orexinérgica desde el hipotálamo perifornical hasta el rafe pálido aumenta la termogénesis del tejido adiposo marrón de la rata". The Journal of Neuroscience . 31 (44): 15944–15955. doi :10.1523/JNEUROSCI.3909-11.2011. PMC 3224674 . PMID  22049437. 
  26. ^ Sellayah D, Bharaj P, Sikder D (octubre de 2011). "La orexina es necesaria para el desarrollo, la diferenciación y la función del tejido adiposo marrón". Metabolismo celular . 14 (4): 478–490. doi : 10.1016/j.cmet.2011.08.010 . PMID  21982708.
  27. ^ Kakizaki M, Tsuneoka Y, Takase K, Kim SJ, Choi J, Ikkyu A, et al. (octubre de 2019). "Funciones diferenciales de la señalización de cada receptor de orexina en la obesidad". iCiencia . 20 : 1–13. Código Bib : 2019iSci...20....1K. doi :10.1016/j.isci.2019.09.003. PMC 6817686 . PMID  31546102. 
  28. ^ Sherin JE, Elmquist JK, Torrealba F, Saper CB (junio de 1998). "Inervación de neuronas tuberomamilares histaminérgicas por neuronas GABAérgicas y galaninérgicas en el núcleo preóptico ventrolateral de la rata". The Journal of Neuroscience . 18 (12): 4705–4721. doi :10.1523/JNEUROSCI.18-12-04705.1998. PMC 6792696 . PMID  9614245. 
  29. ^ Lu J, Bjorkum AA, Xu M, Gaus SE, Shiromani PJ, Saper CB (junio de 2002). "Activación selectiva del núcleo preóptico ventrolateral extendido durante el sueño de movimientos oculares rápidos". The Journal of Neuroscience . 22 (11): 4568–4576. PMC 6758802 . PMID  12040064. 
  30. ^ Lin L, Faraco J, Li R, Kadotani H, Rogers W, Lin X, et al. (agosto de 1999). "La narcolepsia canina, un trastorno del sueño, es causada por una mutación en el gen del receptor 2 de hipocretina (orexina)". Cell . 98 (3): 365–376. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81965-0 . PMID  10458611. S2CID  902666.
  31. ^ Chemelli RM, Willie JT, Sinton CM, Elmquist JK, Scammell T, Lee C, et al. (agosto de 1999). "Narcolepsia en ratones deficientes en orexina: genética molecular de la regulación del sueño". Cell . 98 (4): 437–451. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81973-X . PMID  10481909. S2CID  89799178.
  32. ^ Mochizuki T, Crocker A, McCormack S, Yanagisawa M, Sakurai T, Scammell TE (julio de 2004). "Inestabilidad del estado conductual en ratones deficientes en orexina". The Journal of Neuroscience . 24 (28): 6291–6300. doi :10.1523/JNEUROSCI.0586-04.2004. PMC 6729542 . PMID  15254084. 
  33. ^ Scammell TE, Winrow CJ (10 de febrero de 2011). "Receptores de orexina: farmacología y oportunidades terapéuticas". Revisión anual de farmacología y toxicología . 51 : 243–266. doi :10.1146/annurev-pharmtox-010510-100528. PMC 3058259. PMID  21034217 . 
  34. ^ Alexis Madrigal (28 de diciembre de 2007). "Inhalar una sustancia química cerebral podría reemplazar el sueño". Wired . Wired News, Condé Nast . Consultado el 5 de febrero de 2008 .
  35. ^ Deadwyler SA, Porrino L, Siegel JM, Hampson RE (diciembre de 2007). "La administración sistémica y nasal de orexina-A (hipocretina-1) reduce los efectos de la privación del sueño en el rendimiento cognitivo de primates no humanos". The Journal of Neuroscience . 27 (52): 14239–14247. doi :10.1523/JNEUROSCI.3878-07.2007. PMC 6673447 . PMID  18160631. 
  36. ^ Klein J, Sato A (septiembre de 2000). "El sistema HLA. Segunda de dos partes". The New England Journal of Medicine . 343 (11): 782–786. doi :10.1056/NEJM200009143431106. PMID  10984567.
  37. ^ Hallmayer J, Faraco J, Lin L, Hesselson S, Winkelmann J, Kawashima M, et al. (junio de 2009). "La narcolepsia está fuertemente asociada con el locus alfa del receptor de células T". Nature Genetics . 41 (6): 708–711. doi :10.1038/ng.372. PMC 2803042 . PMID  19412176. 
  38. ^ "La narcolepsia es un trastorno autoinmune, afirma un investigador de Stanford". EurekAlert . Asociación Estadounidense para el Avance de la Ciencia. 2009-05-03 . Consultado el 2009-05-31 .
  39. ^ Baird JP, Choe A, Loveland JL, Beck J, Mahoney CE, Lord JS, Grigg LA (marzo de 2009). "Hiperfagia por orexina-A: participación del rombencéfalo en las respuestas de alimentación consumatoria". Endocrinología . 150 (3): 1202–1216. doi :10.1210/en.2008-0293. PMC 2654731 . PMID  19008313. 
  40. ^ Ida T, Nakahara K, Katayama T, Murakami N, Nakazato M (marzo de 1999). "Efecto de la inyección cerebroventricular lateral del neuropéptido estimulante del apetito, orexina y neuropéptido Y, sobre las diversas actividades conductuales de las ratas". Brain Research . 821 (2): 526–529. doi :10.1016/S0006-8993(99)01131-2. PMID  10064841. S2CID  39775146.
  41. ^ Tsuneki H, Wada T, Sasaoka T (marzo de 2010). "Papel de la orexina en la regulación de la homeostasis de la glucosa". Acta Fisiológica . 198 (3): 335–348. doi :10.1111/j.1748-1716.2009.02008.x. PMID  19489767. S2CID  23346403.
  42. ^ Brisbare-Roch C, Dingemanse J, Koberstein R, Hoever P, Aissaoui H, Flores S, et al. (febrero de 2007). "Promoción del sueño mediante la acción sobre el sistema de orexina en ratas, perros y seres humanos". Nature Medicine . 13 (2): 150–155. doi :10.1038/nm1544. PMID  17259994. S2CID  40999737.
  43. ^ Sakurai T (marzo de 2007). "El circuito neuronal de la orexina (hipocretina): mantenimiento del sueño y la vigilia". Nature Reviews. Neuroscience . 8 (3): 171–181. doi :10.1038/nrn2092. PMID  17299454. S2CID  8932862.
  44. ^ Inutsuka A, Yamanaka A (6 de marzo de 2013). "El papel fisiológico de las neuronas orexin/hipocretina en la regulación del sueño/vigilia y las funciones neuroendocrinas". Frontiers in Endocrinology . 4 (18): 18. doi : 10.3389/fendo.2013.00018 . PMC 3589707 . PMID  23508038. 
  45. ^ "Neurotransmisor orexina asociado con vías de placer y recompensa en el cerebro". ScienceDaily . Consultado el 8 de mayo de 2018 .
  46. ^ Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G (septiembre de 2005). "Un papel de las neuronas orexínicas del hipotálamo lateral en la búsqueda de recompensa". Nature . 437 (7058): 556–559. Bibcode :2005Natur.437..556H. doi : 10.1038/nature04071 . PMID  16100511. S2CID  4386257.
  47. ^ Smith RJ, Véase RE, Aston-Jones G (agosto de 2009). "La señalización de orexina/hipocretina en el receptor de orexina 1 regula la búsqueda de cocaína provocada por señales". The European Journal of Neuroscience . 30 (3): 493–503. doi :10.1111/j.1460-9568.2009.06844.x. PMC 2771107 . PMID  19656173. 
  48. ↑ Helen Puttick (26 de diciembre de 2006). «Esperanza en la lucha contra el alcoholismo». The Herald . Archivado desde el original el 10 de febrero de 2012. Consultado el 11 de febrero de 2007 .
  49. ^ Lawrence AJ, Cowen MS, Yang HJ, Chen F, Oldfield B (julio de 2006). "El sistema de orexina regula la búsqueda de alcohol en ratas". British Journal of Pharmacology . 148 (6): 752–759. doi :10.1038/sj.bjp.0706789. PMC 1617074 . PMID  16751790. 
  50. ^ Chieffi S, Carotenuto M, Monda V, Valenzano A, Villano I, Precenzano F, et al. (31 de mayo de 2017). "Sistema de orexina: la clave para una vida saludable". Frontiers in Physiology . 8 : 357. doi : 10.3389/fphys.2017.00357 . PMC 5450021 . PMID  28620314. 
  51. ^ "El bloqueo de un receptor de neuropéptidos disminuye la adicción a la nicotina". ScienceDaily LLC. 2008-12-01 . Consultado el 2009-02-11 .
  52. ^ Khoo SY, McNally GP, Clemens KJ (2017). "El antagonista dual del receptor de orexina TCS1102 no afecta la reanudación de la búsqueda de nicotina". PLOS ONE . ​​12 (3): e0173967. Bibcode :2017PLoSO..1273967K. doi : 10.1371/journal.pone.0173967 . PMC 5351999 . PMID  28296947. 
  53. ^ Skrzypski M, T Le T, Kaczmarek P, Pruszynska-Oszmalek E, Pietrzak P, Szczepankiewicz D, et al. (julio de 2011). "La orexina A estimula la captación de glucosa, la acumulación de lípidos y la secreción de adiponectina de los adipocitos 3T3-L1 y los adipocitos primarios aislados de rata". Diabetologia . 54 (7): 1841–1852. doi : 10.1007/s00125-011-2152-2 . PMID  21505958.
  54. ^ Blouin AM, Fried I, Wilson CL, Staba RJ, Behnke EJ, Lam HA, et al. (2013). "Los niveles de hipocretina y hormonas concentradoras de melanina humanas están vinculados a la emoción y la interacción social". Nature Communications . 4 : 1547. Bibcode :2013NatCo...4.1547B. doi :10.1038/ncomms2461. PMC 3595130 . PMID  23462990. 
    • Resumen para legos en: "¿Es este péptido la clave de la felicidad? Los hallazgos sugieren un posible nuevo tratamiento para la depresión y otros trastornos". Science Daily (nota de prensa). 7 de marzo de 2013.
  55. ^ Ji MJ, Zhang XY, Chen Z, Wang JJ, Zhu JN (febrero de 2019). "La orexina previene el comportamiento depresivo al promover la resiliencia al estrés". Psiquiatría molecular . 24 (2): 282–293. doi :10.1038/s41380-018-0127-0. PMC 6755988 . PMID  30087452. 
  56. ^ Katzman MA, Katzman MP (enero de 2022). "Neurobiología del sistema de orexinas y su posible papel en la regulación del tono hedónico". Brain Sciences . 12 (2): 150. doi : 10.3390/brainsci12020150 . PMC 8870430 . PMID  35203914. 
  57. ^ Acuna-Goycolea C, Li Y, Van Den Pol AN (marzo de 2004). "Los receptores de glutamato metabotrópicos del grupo III mantienen la inhibición tónica de la entrada sináptica excitatoria a las neuronas hipocretina/orexina". The Journal of Neuroscience . 24 (12): 3013–3022. doi :10.1523/JNEUROSCI.5416-03.2004. PMC 6729849 . PMID  15044540. 
  58. ^ Flores A, Maldonado R, Berrendero F (diciembre de 2013). "Interacción entre cannabinoides e hipocretina en el sistema nervioso central: lo que sabemos hasta ahora". Frontiers in Neuroscience . 7 : 256. doi : 10.3389/fnins.2013.00256 . PMC 3868890 . PMID  24391536. La interacción directa CB1-HcrtR1 se propuso por primera vez en 2003 (Hilairet et al., 2003). De hecho, se observó un aumento de 100 veces en la potencia de la hipocretina-1 para activar la señalización de ERK cuando se coexpresaron CB1 y HcrtR1... En este estudio, se informó una mayor potencia de la hipocretina-1 para regular el heterómero CB1-HcrtR1 en comparación con el homómero HcrtR1-HcrtR1 (Ward et al., 2011b). Estos datos proporcionan una identificación inequívoca de la heteromerización CB1-HcrtR1, que tiene un impacto funcional sustancial. ... La existencia de una comunicación cruzada entre los sistemas hipocretinérgico y endocannabinoide está fuertemente respaldada por su distribución anatómica parcialmente superpuesta y su papel común en varios procesos fisiológicos y patológicos. Sin embargo, se sabe poco sobre los mecanismos subyacentes a esta interacción. 
     • Figura 1: Esquema de la expresión de CB1 en el cerebro y neuronas orexinérgicas que expresan OX1 u OX2
     • Figura 2: Mecanismos de señalización sináptica en los sistemas de cannabinoides y orexinas
     • Figura 3: Esquema de las vías cerebrales implicadas en la ingesta de alimentos
  59. ^ Thompson MD, Xhaard H, Sakurai T, Rainero I, Kukkonen JP (2014). "Farmacogenética del receptor de orexina/hipocretina OX1 y OX2". Frontiers in Neuroscience . 8 : 57. doi : 10.3389/fnins.2014.00057 . PMC 4018553 .  Se sugirió que la dimerización de OX1–CB1 potenciaba fuertemente la señalización del receptor de orexina, pero una explicación probable para la potenciación de la señal se ofrece, en cambio, por la capacidad de la señalización del receptor OX1 de producir 2-araquidonoil glicerol, un ligando del receptor CB1, y una co-señalización posterior de los receptores (Haj-Dahmane y Shen, 2005; Turunen et al., 2012; Jäntti et al., 2013). Sin embargo, esto no excluye la dimerización. 
  60. ^ Jäntti MH, Mandrika I, Kukkonen JP (marzo de 2014). "Los receptores humanos de orexina/hipocretina forman complejos homo- y heteroméricos constitutivos entre sí y con los receptores cannabinoides CB1 humanos". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 445 (2): 486–490. doi :10.1016/j.bbrc.2014.02.026. PMID  24530395. Los subtipos de receptores de orexina formaron fácilmente homo- y hetero(dí)meros, como lo sugieren las señales BRET significativas. Los receptores CB1 formaron homodímeros y también heterodimerizaron con ambos receptores de orexina. ... En conclusión, los receptores de orexina tienen una propensión significativa a formar complejos homo- y heterodi-/oligoméricos. Sin embargo, no está claro si esto afecta su señalización. Como los receptores de orexina envían señales de manera eficiente a través de la producción de endocannabinoides a los receptores CB1, la dimerización podría ser una forma eficaz de formar complejos de señales con concentraciones óptimas de cannabinoides disponibles para los receptores de cannabinoides.
  61. ^ Liu ZW, Gao XB (enero de 2007). "La adenosina inhibe la actividad de las neuronas hipocretina/orexina por el receptor A1 en el hipotálamo lateral: un posible efecto promotor del sueño". Journal of Neurophysiology . 97 (1): 837–848. doi :10.1152/jn.00873.2006. PMC 1783688 . PMID  17093123. 
  62. ^ Ohno K, Hondo M, Sakurai T (marzo de 2008). "Regulación colinérgica de las neuronas orexin/hipocretina a través del receptor muscarínico M(3) en ratones". Journal of Pharmacological Sciences . 106 (3): 485–491. doi : 10.1254/jphs.FP0071986 . PMID  18344611.
  63. ^ Muraki Y, Yamanaka A, Tsujino N, Kilduff TS, Goto K, Sakurai T (agosto de 2004). "Regulación serotoninérgica de las neuronas orexina/hipocretina a través del receptor 5-HT1A". The Journal of Neuroscience . 24 (32): 7159–7166. doi :10.1523/JNEUROSCI.1027-04.2004. PMC 6729168 . PMID  15306649. 
  64. ^ Fu LY, Acuna-Goycolea C, van den Pol AN (octubre de 2004). "El neuropéptido Y inhibe las neuronas hipocretinas/orexinas mediante múltiples mecanismos presinápticos y postsinápticos: depresión tónica del sistema de excitación hipotalámico". The Journal of Neuroscience . 24 (40): 8741–8751. doi :10.1523/JNEUROSCI.2268-04.2004. PMC 6729969 . PMID  15470140. 
  65. ^ Tsujino N, Yamanaka A, Ichiki K, Muraki Y, Kilduff TS, Yagami K, et al. (agosto de 2005). "La colecistoquinina activa las neuronas orexina/hipocretina a través del receptor de colecistoquinina A". The Journal of Neuroscience . 25 (32): 7459–7469. doi :10.1523/JNEUROSCI.1193-05.2005. PMC 6725310 . PMID  16093397. 
  66. ^ Li Y, van den Pol AN (enero de 2005). "Inhibición directa e indirecta por catecolaminas de neuronas hipocretinas/orexinas". The Journal of Neuroscience . 25 (1): 173–183. doi :10.1523/JNEUROSCI.4015-04.2005. PMC 6725201 . PMID  15634779. 
  67. ^ Yamanaka A, Muraki Y, Ichiki K, Tsujino N, Kilduff TS, Goto K, Sakurai T (julio de 2006). "Las neuronas orexínicas están reguladas directa e indirectamente por las catecolaminas de una manera compleja". Journal of Neurophysiology . 96 (1): 284–298. CiteSeerX 10.1.1.320.260 . doi :10.1152/jn.01361.2005. PMID  16611835. 
  68. ^ Ohno K, Sakurai T (enero de 2008). "Circuitos neuronales de orexina: papel en la regulación del sueño y la vigilia". Frontiers in Neuroendocrinology . 29 (1): 70–87. doi :10.1016/j.yfrne.2007.08.001. PMID  17910982. S2CID  7888110.
  69. ^ Bernard R, Lydic R, Baghdoyan HA (octubre de 2003). "La hipocretina-1 provoca la activación de la proteína G y aumenta la liberación de ACh en la protuberancia de la rata". The European Journal of Neuroscience . 18 (7): 1775–1785. doi :10.1046/j.1460-9568.2003.02905.x. hdl : 2027.42/75751 . PMID  14622212. S2CID  18515164.
  70. ^ Frederick-Duus D, Guyton MF, Fadel J (noviembre de 2007). "Los aumentos en la liberación de acetilcolina cortical inducidos por los alimentos requieren la transmisión de orexina". Neuroscience . 149 (3): 499–507. doi :10.1016/j.neuroscience.2007.07.061. PMID  17928158. S2CID  19452926.
  71. ^ Soffin EM, Gill CH, Brough SJ, Jerman JC, Davies CH (junio de 2004). "Caracterización farmacológica del subtipo de receptor de orexina que media la excitación postsináptica en el núcleo del rafe dorsal de la rata". Neurofarmacología . 46 (8): 1168–1176. doi :10.1016/j.neuropharm.2004.02.014. PMID  15111023. S2CID  45872346.
  72. ^ ab Mahler SV, Smith RJ, Moorman DE, Sartor GC, Aston-Jones G (2012). "Múltiples funciones de la orexina/hipocretina en la adicción". Sistema orexina/hipocretina . Progreso en la investigación cerebral. Vol. 198. págs. 79-121. doi :10.1016/B978-0-444-59489-1.00007-0. ISBN 9780444594891. ISSN  0079-6123. PMC  3643893. PMID  22813971 .
  73. ^ Aston-Jones G, Smith RJ, Sartor GC, Moorman DE, Massi L, Tahsili-Fahadan P, Richardson KA (febrero de 2010). "Neuronas hipotalámicas laterales de orexina/hipocretina: un papel en la búsqueda de recompensa y la adicción". Brain Research . 1314 : 74–90. doi :10.1016/j.brainres.2009.09.106. PMC 2819557 . PMID  19815001. 
  74. ^ Grimaldi D, Silvani A, Benarroch EE, Cortelli P (enero de 2014). "Sistema orexina/hipocretina y control autónomo: nuevos conocimientos y correlaciones clínicas". Neurología . 82 (3): 271–278. doi :10.1212/WNL.0000000000000045. PMID  24363130. S2CID  9209963.
  75. ^ Al-Kuraishy HM, Abdulhadi MH, Hussien NR, Al-Niemi MS, Rasheed HA, Al-Gareeb AI (26 de junio de 2020). "Implicación del sistema orexinérgico en los trastornos psiquiátricos y neurodegenerativos: una revisión del alcance". Circulación cerebral . 6 (2): 70–80. doi : 10.4103/bc.bc_42_19 . PMC 7511915 . PMID  33033776. 
  76. ^ Villano I, La Marra M, Di Maio G, Monda V, Chieffi S, Guatteo E, et al. (julio de 2022). "El papel fisiológico del sistema orexinérgico en la salud". Revista internacional de investigación medioambiental y salud pública . 19 (14): 8353. doi : 10.3390/ijerph19148353 . PMC 9323672 . PMID  35886210. 
  77. ^ Knez R, Niksic M, Omerovic E (3 de noviembre de 2022). "Disfunción del sistema orexina/hipocretina en pacientes con síndrome de Takotsubo: una nueva explicación fisiopatológica". Frontiers in Cardiovascular Medicine . 9 : 1016369. doi : 10.3389/fcvm.2022.1016369 . PMC 9670121 . PMID  36407467. 
  78. ^ Knez R, Stevanovic D, Fernell E, Gillberg C (15 de noviembre de 2022). "Disfunción del sistema orexina/hipocretina en ESSENCE (síndromes sintomáticos tempranos que provocan exámenes clínicos del neurodesarrollo)". Enfermedades neuropsiquiátricas y tratamiento . 18 : 2683–2702. doi : 10.2147/NDT.S358373 . PMC 9675327. PMID  36411777 . 
  79. ^ "BELSOMRA® (suvorexant) C-IV". Belsomra . Consultado el 31 de octubre de 2015 .
  80. ^ Ventura J, ed. (31 de agosto de 2014). «La FDA aprueba un nuevo tipo de fármaco para dormir, Belsomra». Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) . Consultado el 31 de octubre de 2015 .
  81. ^ "Tableta Dayvigo- lemborexant, recubierta con película". DailyMed . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . . Consultado el 30 de septiembre de 2021 .
  82. ^ ""Quviviq- tableta de daridorexant" (PDF) . fda.gov .
  83. ^ Número de ensayo clínico NCT02785406 para "El papel del sistema receptor de orexina en el estrés, el sueño y el consumo de cocaína" en ClinicalTrials.gov
  84. ^ "Quviviq". Agencia Europea de Medicamentos . 22 de febrero de 2022.
  85. ^ Nixon JP, Mavanji V, Butterick TA, Billington CJ, Kotz CM, Teske JA (marzo de 2015). "Trastornos del sueño, obesidad y envejecimiento: el papel de la orexina". Ageing Research Reviews . 20 : 63–73. doi :10.1016/j.arr.2014.11.001. PMC 4467809 . PMID  25462194. 
  86. ^ Billiard M (junio de 2008). "Narcolepsia: opciones de tratamiento actuales y enfoques futuros". Enfermedades neuropsiquiátricas y tratamiento . 4 (3): 557–566. PMC 2526380. PMID  18830438 . 
  87. ^ Arias-Carrión O, Murillo-Rodríguez E, Xu M, Blanco-Centurion C, Drucker-Colín R, Shiromani PJ (diciembre de 2004). "Trasplante de neuronas hipocretinas en la formación reticular pontina: resultados preliminares" (PDF) . Dormir . 27 (8): 1465-1470. doi : 10.1093/dormir/27.8.1465. PMC 1201562 . PMID  15683135. Archivado desde el original (PDF) el 3 de marzo de 2016. 
  88. ^ López JM, Sanz-Morello B, González A (noviembre de 2014). "Organización del sistema orexina/hipocretina en el cerebro de dos peces actinopterigios basales, los cladistianos Polypterus senegalus y Erpetoichthys calabaricus". Péptidos . 61 : 23–37. doi :10.1016/j.peptides.2014.08.011. PMID  25169954. S2CID  34333729.

Enlaces externos

Wikimedia Commons tiene medios relacionados con Orexina .